Tyypin II transmembraaniset seriiniproteaasit rintasyövän ennusteen kuvaajina

Tsoledronaatti toimii tehokkaasti rintasyöpäsoluissa liposomaalisena tai kalsiumiin sitoutuneena

Jorma Määttä | Joulu 2016 | Onkologia ja Hematologia |

Jorma Määttä
yliopistotutkija, FT, dosentti
Turun yliopisto,
Biolääketieteen laitos,
solubiologia ja anatomia

Bisfosfonaateilla hoidetaan esimerkisi osteoporoosia, syövän aiheuttamaa luukatoa ja luumetastaaseja.1 Typpeä sisältävät bisfosfonaatit (N-BP), kuten risedronaatti ja tsoledronaatti, sitoutuvat mevalonaattireitin keskeiseen entsyymiin, farnesyylidifosfaattisyntaasiin (FDPS), ja estävät sen entsyymiaktiivisuuden palautumattomasti. Mevalonaattireitti tuottaa esimerkiksi monien keskeisten signaali- ja kuljetusproteiinien lipidiankkurin, proteiinien glykosylaatioon tarvittavan dolikolin ja kolesterolin esiasteet.2 FDPS:n inhibitio kerryttää soluihin mevalonaattireitin välituotetta, isopentenyylipyrofosfaattia (IPP). IPP itsessään voi toimia fosfoantigeenina sytotoksisille Vγ9Vδ2 T-soluille3 tai se voi konjugoitua aminoasyyli-tRNA-syntaasin vaikutuksesta AMP:n kanssa ApppI-molekyyliksi. ApppI puolestaan on sytotoksinen molekyyli, sillä se muuttaa mitokondrioiden membraanipotentiaalia estämällä adeniininukleotiditranslokaasin toimintaa.4 Tsoledronaatti on tehokkain N-BP.5 Kuten muutkin bisfosfonaatit, sen puoliintumisaika seerumissa on hyvin nopea erittäin tehokkaan luuhun sitoutumisen ansiosta. Tämä ominaisuus kohdentaa bisfosfonaattien vaikutuksen ensisijaisesti luuta hajottaviin osteoklasteihin ja ilmeisesti niiden välittömässä läheisyydessä oleviin soluihin. Tsoledronaattia on käytetty rintasyövän luumetastaasien hoidossa.5 Sen ajatellaan estävän osteoklasteja tuottamasta tai vapauttamasta syöpäsolujen jakautumista edistäviä kasvutekijöitä ja sytokiineja. Syöpäsolut puolestaan aktivoivat osteoklastien luuta hajottavaa ja kasvutekijöitä tuottavaa toimintaa (ns. ”vicious cycle”).6 Tsoledronaatti ja tuumorimakrofaagit Rintasyövän primäärikasvaimesta löytyy usein pieniä kalsifikaatioita. Prekliinisessä hiirimallissa N-BP:n on osoitettu sitoutuvan tehokkaasti myös näihin primäärikasvaimen kalsifikaatioihin ja niiden kautta edelleen tuumorin makrofaageihin (tumor associated macrophages, TAM).7 Tuumorimakrofaagit osallistuvat keskeisesti syövän kehittymiseen. Mitä ilmeisimmin TAM:t tuottavat syöpäsolujen jakautumista ja migraatiota edistäviä kasvutekijöitä ja toisaalta hillitsevät sytotoksisten T-solujen toimintaa tuottamiensa sytokiinien avulla. Hiljattain osoitimme rintasyöpäsolulinjoilla, että mitä aggressiivisemmasta syöpäsolusta on kysymys, sitä paremmin ne ohjaavat makrofaagien aktivaatiota (ns. polarisaatiota) tulehdusta hillitsevään ja verisuonitusta edistävään suuntaan.8 Potilasnäytteissä tämän tyyppisten TAM:ien määrä korreloi positiivisesti muiden tunnettujen huonojen ennusmerkkien kanssa.8 In vitro on osoitettu, että pienet määrät tsoledronaattia voivat uudelleenohjata makrofaageja tulehdukselliseen, sytotoksisia T-soluja tukevaan M1-aktivaatioon.9,10 Tsoledronaatin pääsy soluihin Aiemmin on osoitettu, että makrofaagit ottavat N-BP:t sisäänsä makropinosytoosin välityksellä.4 Tuoreessa tutkimuksessamme selvitimme, millä mekanismeilla rintasyöpäsolut ottavat N-BP:t sisäänsä ja tutkimme myös mahdollisuuksia tehostaa näiden lääkkeiden kohdentumista ja vaikutusta rintasyöpäsoluihin. Tutkimme myös, miten kalsiumiin sitominen tai liposomeihin pakkaaminen muuttivat mekanismia, jolla lääke otettiin sisään...