Aivoverenkiertohäiriöt ja diabetes – mitä uutta?

Kauko Pitkänen | Maalis 2017 | Diabetes ja Sydänsairaudet | Yleislääketiede / Perusterveydenhuolto |

Kauko Pitkänen
ylilääkäri
Suomen aivotutkimus-
ja kuntoutuskeskus Neuron

Pekka Jäkälä
professori
Neurokeskus, KYS

Jukka Jolkkonen
FT, dosentti
Itä-Suomen yliopisto,
Kliinisen lääketieteen laitos

Aivoverenkiertohäiriöihin (AVH) sairastuu vuosittain noin 25 000 suomalaista. Osalle AVH-potilaista jää pysyviä haittoja ja ne ovat tärkein aikuisiän vammaisuutta aiheuttava tekijä. Yksi AVH:n riskitekijöistä on diabetes, riski on 2–3-kertainen ei-diabeetikoihin verrattuna. Tässä artikkelissa esitellään lyhyesti tuoreita kokeellisen tutkimuksen löydöksiä ja uusia suosituksia siitä, miten diabetes tulisi ottaa huomioon AVH-potilaan akuuttihoidossa ja kuntoutusprosessissa.

Kokeellinen tutkimus – hyviä malleja ja uutta ohjeistusta
Kokeellista AVH-tutkimusta varjostavat edelleenkin epäonnistuneet kokeet solukuolemalta suojaavilla lääkeaineilla.1 Koe-eläimillä saatiin lupaavia tuloksia, joita ei kuitenkaan voitu toistaa potilailla. Yhtenä syynä on esitetty, että prekliiniset kokeet toteutettiin terveillä, nuorilla eläimillä ilman oheissairauksia, kuten diabetesta tai verenpainetautia. Useat kansainväliset suositukset ohjeistavatkin nyt ottamaan huomioon erilaiset tutkimusta sekoittavat tekijät.2,3

Diabeteksen mallintamiseen koe-eläimillä on useita tapoja. Klassinen malli on streptozosiinilla aiheutettu haiman ß-solujen tuhoaminen.4 Tämä voidaan toteuttaa joko yhdellä suurella kerta-annoksella tai useampana injektiona yhdistettynä korkeapitoiseen rasvadieettiin. Jälkimmäinen mallintaa paremmin tyypin 2 diabetesta ja insuliiniresistenssiä. Geneettisiä eläinmalleja on käytettävissä (mm. Goto-Kakizaki-rotat, db/db-hiiret). Myös aivoiskemian tuottamiseen on lukuisia validoituja menetelmiä, tosin kaikkiin liittyy omia rajoituksia ja ongelmia.5,6 Aivoiskemian ja diabeteksen yhdistäminen onkin sitten haasteellisempaa, yhtenä syynä tutkimusasetelman hankaloituminen, lisäryhmät ja kustannukset.

Korkea veren glukoosipitoisuus lisää iskeemistä aivovauriota
Jo 1980-luvulla osoitettiin, että korkea veren glukoosipitoisuus pahentaa iskeemistä aivovauriota pysyvän keskimmäisen aivovaltimotukoksen jälkeen.7 Tämä on sittemmin toistettu muissa eläinmalleissa. On esitetty, että laktoasidoosi ja vähentynyt aivoverenkierto heikentäisivät penumbra-alueen solujen selviytymistä. Todennäköisesti patologia on paljon monimuotoisempi, ja on tärkeää huomata, että mm. veri-aivoesteen toiminta heikkenee ja uudisverisuonitus on häiriintynyt.

Myöhemmin näiden löydösten kliininen merkitys on kyseenalaistettu,8 syynä erittäin korkeat >20–30 mmol/l glukoosipitoisuudet streptozosiini-mallissa. Tätä kritiikkiä tukee myös se, ettei insuliinhoidolla ole vaikutusta iskeemisen vaurion suuruuteen. Jatkossa tulisikin käyttää malleja, joissa glukoosipitoisuudet olisivat lähempänä diabeetikoiden pitoisuuksia. Samalla herää kysymys, pitäisikö kontrolloida myös muita riskitekijöitä (mm. ikä, verenpaine).

Soluterapia ja diabetes – yllättävä yhteisvaikutus
Iskeemisen tapahtuman jälkeen aivojen omat korjausmekanismit aktivoituvat viiveellä ja tarjoavat uusia terapeuttisia vaikutuskohteita.9 Erityisen paljon odotuksia on soluterapian suhteen, joka näyttäisi aktivoivan laajasti aivojen korjausmekanismeja ja kuntoutumista.10 Tällä hetkellä tiedetään vähän siitä, miten diabetes vaikuttaa toiminnalliseen kuntoutumiseen aivoiskemiamalleissa. Michael Choppin työryhmä on osoittanut, että luuydinperäiset mesenkymaaliset kantasolut ovat tehokkaita ja turvallisia rotan keskimmäisen aivovaltimotukoksen jälkeen.11

Yllättäen tätä positiivista vaikutusta ei nähty samassa mallissa streptozosiini-käsittelyn jälkeen.12 Päinvastoin, soluterapia lisäsi kuolleisuutta, veri-aivoesteen vuotoa, aivoverisuonten paksuuntumista ja ateroskleroosia ilmeisesti ainakin osittain angiogeenisen tekijän välityksellä. Äskettäin sama ryhmä osoitti, että terapeuttinen vaikutus löytyy tyypin 2 diabetesmallissa, jos soluterapia aloitetaan viivästetysti 3 päivää iskemian jälkeen.13 Mekanismina on ilmeisestikin verihiutaleperäisen kasvutekijän aktivaatio. Näyttääkin siltä, että hoidon ajoitus vaikuttaa hoitovasteeseen. Taustalla voi olla aivoverisuonten uudismuodostus, joka kärsii korkeasta veren glukoosipitoisuudesta.

Akuuttivaiheen hoito
Veren glukoosipitoisuuden nousu aivoinfarktin akuuttivaiheessa on yleistä: se nousee jopa joka toisella, mutta ei-diabeetikoilla nousu on usein väliaikaista.14,15 Tämä kuitenkin lisää kuolleisuutta ja huonontaa toiminnallista ennustetta sekä diabeetikoilla että ei-diabeetikoilla. Vaikutus voi liittyä siihen, että hyperglykemia altistaa infarktin laajentumiselle ja aivoturvotukselle ja lisää infarktin vuotoriskiä erityisesti rekanalisaation ja trombolyysin yhteydessä.16,17

Yli 8,0 mmol/l akuuttivaiheen verensokeritason, eräiden tutkimusten mukaan jopa yli 6,1 mmol/l tason, on osoitettu olevan itsenäinen huonon ennusteen riskitekijä ei-diabeetikoilla iästä, AVH:n vaikeusasteesta ja etiologiasta riippumatta.18,19 Tulovaiheen jälkeinen hyperglykemia liittyy myös aivoinfarktin pitkäaikaisennusteeseen eli se lisää kuoleman riskiä vuoden seuranta-aikana, ja vastaavasti verensokeritason normalisoituminen tulovaiheen jälkeen liittyy pienempään kuolleisuuteen.20

Akuuttivaiheen hoidossa suositellaan verensokeritasojen kontrolloimiseksi lyhytvaikutteista insuliinia peroraalisten diabeteslääkkeiden sijasta niin kauan, kunnes potilas pystyy syömään.21–23 Hoidossa pyritään normoglykemiaan, joskaan näyttöä suonensisäisen tai ihonalaisesti annostellun insuliinihoidon vaikutuksesta ennusteeseen (mm. kuolema tai ei-omatoimiseksi vammautumisen riski) ei meta-analyysin mukaan diabeetikoilla tai ei-diabeetikoilla ole.20 

Edellä mainitussa meta-analyysissä oli mukana 1 583 potilasta, joista 791 interventio- (intensiivinen glukoosin seuranta ja insuliinihoito) ja 792 kontrolliryhmässä (tavanomainen verensokerin seuranta ja hoito). Potilaista yli puolet (933) kuului GIST-UK-tutkimukseen,24 jota on kritisoitu mm. siitä, että verensokeritason alentamiseen ryhdyttiin vasta noin 13 tunnin kuluttua oireiden alusta, jolloin aivoinfarkti on mahdollisesti jo ehtinyt saavuttaa lopullisen laajuutensa, ja että keskimääräinen verensokeritason lasku oli ainoastaan 0,57 mmol/l.

Kuntoutusprosessi
Diabeetikon aivoverenkiertohäiriö on useammin iskeeminen tai lakunaarinen infarkti ja ennustaa huonompaa toiminnallisuutta 3 kuukauden kuluttua sairastumisesta ei-diabeetikoihin verrattuna.25 Diabetesta sairastavien kuntoutumispotentiaali ei sinänsä ole huonompi kuin ei-diabeetikoiden – kuntoutus parantaa toimintakykyä yhtä lailla myös diabeetikoiden kohdalla.26

Vaikka alkuvaiheen hyperglykemia akuutin aivoverenkiertohäiriön yhteydessä ennustaa huonompaa toimintakykyä 3 kuukauden kuluttua,27 voi intensiivisestä kuntoutuksesta kuitenkin olla merkittävää hyötyä, kun tuloksia verrataan niihin, jotka eivät saa yhtä tehokasta kuntoutusta.28 Hyperglykemian ja hypoglykemian ennaltaehkäisy on tärkeää kuntoutusprosessin eri vaiheissa, ja tavoitteena on diabeteksen hyvän hoitotasapainon ylläpitäminen kotiutumisen jälkeen. Toimivan hoitokäytännön onnistumiseen tarvitaan omahoidon edellytysten arviointia ja palvelujärjestelmän eri toimijoiden osallistumista hoidon suunnitteluun ja toteuttamiseen.

Yhteenveto

Kokeellisen tutkimuksen mukaan erittäin korkeat veren glukoosipitoisuudet lisäävät iskeemistä kudosvauriota useilla mekanismeilla johtaen joissain tapauksissa yllättäviin hoitovasteen menetyksiin. AVH-potilailla nähdään harvoin näin korkeita pitoisuuksia. Silti akuuttivaiheessa kannattaa pyrkiä normoglykemiaan. Hyvästä hoitotasapainosta voi olla hyötyä myös AVH-potilaan kuntoutuksessa.  

Sidonnaisuudet: Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia.

Lähteet

1. O’Collins VE, Macleod MR, Donnan GA, Horky LL, van der Worp BH, Howells DW. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol 2006;59:467-477. 2. Savitz SI, Chopp M, Deans R, Carmichael T, Phinney D, Wechsler L, et al. Stem Cell Therapy as an Emerging Paradigm for Stroke (STEPS) II. Stroke J Cereb Circ 2011;42:825-829. 3. Bernhardt J, Borschmann K, Boyd L, Thomas Carmichael S, Corbett D, Cramer SC, et al. Moving rehabilitation research forward: Developing consensus statements for rehabilitation and recovery research. J Int Stroke Soc 2016;11:454-458. 4. Ergul A, Hafez S, Fouda A, Fagan SC. Impact of Comorbidities on Acute Injury and Recovery in Preclinical Stroke Research: Focus on Hypertension and Diabetes. Transl Stroke Res 2016;7:248-260. 5. Howells DW, Porritt MJ, Rewell SSJ, O’Collins V, Sena ES, van der Worp HB, et al. Different strokes for different folks: the rich diversity of animal models of focal cerebral ischemia. Blood Flow Metab 2010;30:1412-1431. 6. Lipsanen A, Jolkkonen J. Experimental approaches to study functional recovery following cerebral ischemia. Cell Mol Life Sci 2011;68:3007-3017. 7. Duverger D, MacKenzie ET. The quantification of cerebral infarction following focal ischemia in the rat: influence of strain, arterial pressure, blood glucose concentration, and age. Blood Flow Metab 1988;8:449-461. 8. MacDougall NJJ, Muir KW. Hyperglycaemia and infarct size in animal models of middle cerebral artery occlusion: systematic review and meta-analysis. Blood Flow Metab 2011;31:807-818. 9. Ortega FJ, Jolkkonen J. Restorative therapies to enhance sensorimotor recovery following cerebral ischemia. Acta Neurobiol Exp 2013;73:66-78. 10. Zhang R, Zhang Z, Chopp M. Function of neural stem cells in ischemic brain repair processes. J. Cereb. Blood Flow Metab. Blood Flow Metab 2016;36:2034-2043. 11. Chen J, Li Y, Wang L, Zhang Z, Lu D, Lu M, et al. Therapeutic benefit of intravenous administration of bone marrow stromal cells after cerebral ischemia in rats. Stroke 2001;32:1005-1011. 12. Chen J, Ye X, Yan T, Zhang C, Yang X-P, Cui X, et al. Adverse effects of bone marrow stromal cell treatment of stroke in diabetic rats. Stroke J Cereb Circ 2011;42:3551-3558. 13. Yan T, Venkat P, Chopp M, Zacharek A, Ning R, Roberts C, et al. Neurorestorative Responses to Delayed Human Mesenchymal Stromal Cells Treatment of Stroke in Type 2 Diabetic Rats. Stroke 2016;47:2850-2858. 14. Dave JA, Engel ME, Freercks R, Peter J, May W, Badri M, et al. Abnormal glucose metabolism in non-diabetic patients presenting with an acute stroke: prospective study and systematic review. QJM Mon J Assoc Physicians 2010;103:495-503. 15. Dziedzic T, Pera J, Trabka-Janik E, Szczudlik A, Slowik A. The impact of postadmission glycemia on stroke outcome: Glucose normalisation is associated with better survival. Atherosclerosis 2010;211:584-588. 16. Shimoyama T, Shibazaki K, Kimura K, Uemura J, Shiromoto T, Watanabe M, et al. Admission hyperglycemia causes infarct volume expansion in patients with ICA or MCA occlusion: association of collateral grade on conventional angiography. Eur J Neurol 2013;20:109-116. 17. Luitse MJA, van Seeters T, Horsch AD, Kool HA, Velthuis BK, Kappelle LJ, et al. Admission hyperglycaemia and cerebral perfusion deficits in acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2013;35:163-167. 18. Broderick JP, Hagen T, Brott T, Tomsick T. Hyperglycemia and hemorrhagic transformation of cerebral infarcts. Stroke 1995;26:484-487. 19. Jørgensen H, Nakayama H, Raaschou HO, Olsen TS. Stroke in patients with diabetes. The Copenhagen Stroke Study. Stroke 1994;25:1977-1984. 20. Bellolio MF, Gilmore RM, Ganti L. Insulin for glycaemic control in acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2014;CD005346. 21. Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Bruno A, Connors JJB, Demaerschalk BM, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013;44:870-947. 22. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25:457-507. 23. Working group appointed by the Finnish Medical Society Duodecim and the Finnish Neurological Society. Ischemic stroke and TIA (online). Current Care Guidelines. 2016. Available online at: www.kaypahoito.fi 24. Gray CS, Hildreth AJ, Sandercock PA, O’Connell JE, Johnston DE, Cartlidge NEF, et al. Glucose-potassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK). Lancet Neurol 2007;6:397-406. 25. Megherbi S-E, Milan C, Minier D, Couvreur G, Osseby G-V, Tilling K, et al. Association between diabetes and stroke subtype on survival and functional outcome 3 months after stroke: data from the European BIOMED Stroke Project. Stroke 2003;34:688-694. 26. Mizrahi EH, Fleissig Y, Arad M, Kaplan A, Adunsky A. Functional outcome of ischemic stroke: a comparative study of diabetic and non-diabetic patients. Disabil Rehabil 2007;29:1091-1095. 27. Poppe AY, Majumdar SR, Jeerakathil T, Ghali W, Buchan AM, Hill MD, et al. Admission hyperglycemia predicts a worse outcome in stroke patients treated with intravenous thrombolysis. Diabetes Care 2009;32:617-622. 28. Yoon JA, Kim DY, Sohn MK, Lee J, Lee S-G, Lee Y-S, et al. Effect of stress hyperglycemia and intensive rehabilitation therapy in non-diabetic hemorrhagic stroke: Korean Stroke Cohort for Functioning and Rehabilitation. Eur J Neurol 2016;23:1658-1665.