Immunomodulaatioon kohdistuvia lupaavia hoitostrategioita ARDS:n hoitoon

Nina Heldring | TOUKOKUU 2017 | |

Nina Heldring
LT, tutkija
Hematologian ja regeneratiivisen
lääketieteen keskus,
Karoliininen instituutti,
Tukholma

Evren Alici
LT, apulaisprofessori
Hematologian ja regeneratiivisen
lääketieteen keskus,
Karoliininen instituutti,
Tukholma

Aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) on vaikeahoitoinen, henkeä uhkaava tila, jonka voi käynnistää esimerkiksi primaarinen keuhkoinfektio, myrkyllisen aineen hengittäminen, verenmyrkytys tai vaikea trauma ja siihen liittyvä sokki. ARDS:n yhteydessä keuhkokudoksen akuutti tulehdusprosessi vaurioittaa keuhkokapillaarien endoteelisoluja ja alveolien epiteelisoluja. Nämä vauriot lisäävät läpäisevyyttä, mikä johtaa keuhkokudoksen turvotukseen, kaasujenvaihdon vähenemiseen ja surfaktantin puutteeseen ja siten henkeä uhkaavaan hapenpuutteeseen.

Immuunisoluista erittyvien anti- ja proinflammatoristen sytokiinien epätasapainon arvellaan olevan keuhkovaurion käynnistävä tekijä. Sekä synnynnäinen että hankittu immuunivaste osallistuvat prosessiin. Makrofagit ja neutrofiilit saapuvat ensimmäisinä alueelle, ja niillä on todettu olevan tärkeä merkitys ARDS:n kehittymisessä. Neutrofiileistä vapautuu monia aineita, jotka aktivoivat trombosyyttejä tai vaurioittavat kudoksia. Aktivoituneet T-solut hakeutuvat muutaman päivän kuluttua vaurioituneeseen kudokseen. Eläintutkimuksissa on todettu kiinnostavasti, että alueella esiintyy IL-17-sytokiinia vapauttavia T-soluja, jotka lisäävät kalvojen läpäisevyyttä ja vaikuttavat siten haitallisesti tilanteeseen.1

ARDS:n hoitovaihtoehdot ovat toistaiseksi rajalliset ja keskittyvät tilan käynnistävien riskitekijöiden vähentämiseen ja hengityksen mekaaniseen tukemiseen. Uusien, immuunivastetta moduloivien hoitokeinojen tarve onkin suuri.

Soluterapioiden avulla voidaan tehostaa kudosten korjautumisprosessia ja vahvistaa elimistön puolustusmekanismeja. Esimerkiksi mesenkymaalisten stroo-masolujen (MSC) anto systeemisesti infuusiona on mielenkiintoinen keino monien eri sairauksien, myös ARDS:n, hoitoon, sillä soluilla on sekä regeneratiivinen että anti-inflammatorinen vaikutus.2 Mesenkymaalisten stroomasolujen on todettu parantavan tehokkaasti ARDS-oireyhtymää useissa eläinmalleissa sekä ihmiskeuhkoissa ex vivo.3-11

Soluterapia ARDS:n hoidossa
Kahdessa äskettäin julkaistussa, erillisessä ruotsalaistutkimuksessa arvioitiin soluterapioiden käyttöä hallitsemattoman tulehdusprosessin hillitsemiseen ja keuhkokudoksen uusiutumisprosessin tukemiseen vaikeaa, hoitoresistenttiä ARDS-oireyhtymää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet hyötyneet tavanomaisista hoidoista.12,13 Toisessa tutkimuksessa autologisia ääreisveren mononukleaarisoluja ja erytropoietiinia annettiin paikallisesti henkitorveen potilaalle, jolle oli kehittynyt palovammojen seurauksena vaikea ARDS.12

Kahden päivän kuluttua hoidosta keuhkokapasiteetti oli parantunut ja ECMO-hengitystukea eli kehonulkoista kalvohappeutusta voitiin vähentää. Hengityskyvyn paranemisesta huolimatta potilas menehtyi monielinvaurioon 38 päivän kuluttua.

Toisessa tutkimuksessa mesenkymaalisia stroomasoluja annettiin systeemisenä infuusiona kahdelle potilaalle, joilla oli eri perussyistä johtuva vaikea, hoitoresistentti ARDS.13 Toisella potilaalla oli todettu AH1N1-influenssa. Hänen vointinsa huononi viruslääkityksen jälkeen ja hän tarvitsi mekaanista ECMO-hengitystukea. Toisella potilaalla oli todettu akuutti myelooinen leukemia (AML), jonka hoito oli aloitettu. Potilaan happeutus kuitenkin huononi, oletettavasti komplikaatioiden vuoksi, ja hän tarvitsi lopulta ECMO-tukea.

Nämä kaksi potilasta saivat kerta-annoksena 2 × 106 mesenkymaalista stroomasolua painokiloa kohti. Solut oli eristetty terveen luovuttajan luuytimestä. Molemmilla potilailla taudin eteneminen pysähtyi, keuhkokapasiteetti parani ja henkeä uhkaava tulehdusprosessi pystyttiin pysäyttämään. Soluterapiat tuottivat molemmissa tutkimuksissa lupaavia tuloksia, ja niiden turvallisuusprofiili oli hyvä. Niiden vaikutusten ja tehon selvittämiseen tarvitaan kuitenkin vielä kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia.

Pohdinta
Keuhkojen on aina katsottu olevan monimutkainen elin, jonka uusiutumis- ja korjautumiskyky on rajallinen. Eräät tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että säädeltyä uusiutumista ja korjautumista saattaa tapahtua.14 Kantasolubiologian tuoreet edistysaskeleet ovat osoittaneet, että verenkierron kantasolut pystyvät korvaamaan monia elimistön kudoksia, joiden on aiemmin katsottu olevan uusiutumiskyvyttömiä tai kykenevän vain paikalliseen uusiutumiseen.15

Allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron ja muiden elinsiirtojen jälkeen on todettu, että luovuttajalta lähtöisin olevista verenkierron kantasoluista on muodostunut endoteelia, epiteeliä ja maksa- ja munuaissoluja.16 Luuytimen mesenkymaaliset kantasolut voivat regeneroida jopa viidenneksen keuhkoepiteelisoluista (sekä parenkyymisoluista että tyypin I pneumosyyteistä).17 Joidenkin tutkimusten mukaan allogeenisen kantasolusiirron jälkeen epiteelissä voidaan todeta kahdeksanprosenttista kimerismiä ja endoteelissa 40-prosenttista kimerismiä.18,19

Laaja-alainen vaikutus
Löydökset viittaavat siihen, että soluterapioilla voi olla hoidollista merkitystä ja ne voivat edistää vaurioituneiden keuhkojen uusiutumista. ARDS:n uudet soluterapiahoitostrategiat kohdistuvat tulehdusprosessin pysäyttämiseen immunomodulaation keinoin, mikä on merkittävää. Vaikka mesenkymaalisten stroomasolujen in vivo anti-inflammatorisen vaikutuksen tarkkoja mekanismeja ei tunnetakaan täysin, in vitro  tutkimukset viittaavat siihen, että solut voivat vaikuttaa sekä synnynnäiseen että hankittuun immuunivasteeseen. Niiden vaikutus on laaja ja kattaa T-solujen, myös IL-17-interleukiinia tuottavien T-solujen, toiminnan eston ja sekä säätelijä-T-solujen että monosyyttien ja neutrofiilien toiminnan moduloinnin.

On todennäköistä, että monia mesenkymaalisten stroomasolujen terapeuttisia vaikutuksia ARDS:n hoidossa välittävät liukoiset molekyylit (sytokiinit ja muut proteiinit) tai solunulkoiset vesikkelit, joista solut vapauttavat sopivan ärsykkeen seurauksena biologisesti aktiivisia molekyylejä.2 Soluterapiassa käytettävien solujen alkuperällä voi olla ratkaiseva vaikutus hoidon tehon kannalta. Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa, jossa kuudelle ARDS-potilaalle annettiin systeemisenä infuusiona rasvakudoksesta eristettyjä mesenkymaalisia stroomasoluja, todettiin happeutuksen parantuneen lyhytkestoisesti. Mekaanisen ventilaation kesto ei kuitenkaan lyhentynyt merkittävästi.20

Solujen antotapa ja niiden antoajankohta tautiprosessin aikana voivat vaikuttaa hoidon kliiniseen tehoon. Kun tämä hoitostrategia otetaan käyttöön, on pohdittava, miten soluja käsitellään, mm. missä olosuhteissa ja miten pitkään niitä viljellään ja annetaanko ne heti sulatuksen jälkeen vai vasta viljelyn jälkeen. Annettava soluannos tulee riippumaan antotavasta ja luonnollisesti myös solutyypistä. Soluterapiasolujen paikallinen anto voi estää niiden ennalta-arvaamattoman jakautumisen elimistöön. Systeeminen anto laskimoinfuusiona on osoittautunut helpommaksi ja kustannustehokkaammaksi, mutta sillä saavutetaan epäspesifisempi biologinen jakautumisprofiili.

Yhteenveto

ARDS on vaikeahoitoinen, henkeä uhkaava tila, jonka kuolleisuus on noin 40 %. Tehokkaita hoitovaihtoehtoja ei ole. Tulehdusprosessin pysäyttämiseen ja keuhkokudoksen regeneraatioprosessin tukemiseen kohdennetut uudet hoitostrategiat ovat lupaava hoitovaihtoehto tälle potilasryhmälle. Soluterapiahoitojen toteutusstrategian tarkempi määrittely edellyttää lisätutkimuksia, joissa perehdytään solujen ilmentämien ja erittämien sytokiinien, kasvutekijöiden ja solunulkoisten vesikkelien kautta välittyviin mekanismeihin.

Lähteet

1. Li JT, Melton AC, Su G, et al. Unexpected Role for Adaptive alphabetaTh17 Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome. J Immunol 2015;195(1):87-95. 2. Heldring N, Mager I, Wood MJ, et al. Therapeutic Potential of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells and Their Extracellular Vesicles. Hum Gene Ther 2015;26(8):506-517. 3. Lee JW, Zhu Y, Matthay MA. Cell-based therapy for acute lung injury: are we there yet? Anesthesiology 2012;116(6):1189-1191. 4. Weiss DJ. Concise review: current status of stem cells and regenerative medicine in lung biology and diseases. Stem Cells 2014;32(1):16-25. 5.Toonkel RL, Hare JM, Matthay MA, et al. Mesenchymal stem cells and idiopathic pulmonary fibrosis. Potential for clinical testing. Am J Respir Crit Care Med 2013;188(2):133-140. 6. Lee JW, Fang X, Gupta N, et al. Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E. coli endotoxin-induced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(38):16357-16362. 7. Curley GF, Ansari B, Hayes M, et al. Effects of intratracheal mesenchymal stromal cell therapy during recovery and resolution after ventilator-induced lung injury. Anesthesiology 2013;118(4):924-932. 8. Mei SH, McCarter SD, Deng Y, et al. Prevention of LPS-induced acute lung injury in mice by mesenchymal stem cells overexpressing angiopoietin 1. PLoS Med 2007;4(9):e269. 9. Xu J, Qu J, Cao L, et al. Mesenchymal stem cell-based angiopoietin-1 gene therapy for acute lung injury induced by lipopolysaccharide in mice. J Pathol 2008;214(4):472-481. 10. Lyer SS, Torres-Gonzalez E, Neujahr DC, et al. Effect of bone marrow-derived mesenchymal stem cells on endotoxin-induced oxidation of plasma cysteine and glutathione in mice. Stem Cells Int 2010 2010:868076. 11. Danchuk S, Ylostalo JH, Hossain F, et al. Human multipotent stromal cells attenuate lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice via secretion of tumor necrosis factor-alpha-induced protein 6. Stem Cell Res Ther 2011;2(3):27. 12. Jungebluth P, Holzgraefe B, Lim ML, et al. Autologous Peripheral Blood Mononuclear Cells as Treatment in Refractory Acute Respiratory Distress Syndrome. Respiration 2015;90:6. 13. Simonson OE, Mougiakakos D, Heldring N, et al. In Vivo Effects of Mesenchymal Stromal Cells in Two Patients With Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. Stem Cells Transl Med 2015;4(10):1199-1213. 14. Otto WR. Lung epithelial stem cells. J Pathol 2002;197(4):527-535. 15. Paisley D, Bevan L, Choy KJ, et al. The pneumonectomy model of compensatory lung growth: insights into lung regeneration. Pharmacol Ther 2014;142(2):196-205. 16. Krause DS, Theise ND, Collector MI, et al. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell. Cell 2001;105(3):369-377. 17. Kotton DN, Ma BY, Cardoso WV, et al. Bone marrow-derived cells as progenitors of lung alveolar epithelium. Development 2001;128(24):5181-5188. 18. Suratt BT, Cool CD, Serls AE, et al. Human pulmonary chimerism after hematopoietic stem cell transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(3):318-322. 19. Mueller RJ, Stussi G, Puga Yung G, et al. Persistence of recipient-type endothelium after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2011;96(1):119-127. 20. Zheng G, Huang L, Tong H, et al. Treatment of acute respiratory distress syndrome with allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells: a randomized, placebo-controlled pilot study. Respir Res 2014;15:39.