Uusia työkaluja sepelvaltimotaudin riskinarviointiin

Uusia työkaluja sepelvaltimotaudin riskinarviointiin

Reijo Laaksonen | TOUKOKUU 2017 | Diabetes ja Sydänsairaudet |

Reijo Laaksonen
terveysalan professori,
Tampereen yliopisto
lääketieteellinen johtaja,
Tampereen biopankki
lääketieteellinen johtaja,
Zora Biosciences Oy

Varhaisen sydäninfarkti- ja koronaarikuoleman riskin ennaltaehkäisevä hoito on edelleen yksi suurimmista lääketieteen tehtävistä. Ehkäisevät hoidot koostuvat tyypillisesti lääkehoidoista ja elämäntapaan liittyvistä muutoksista. Nykyään yhä useammin puhutaan hoidon yksilöllisestä suunnittelusta ja toteuttamisesta. Sepelvaltimotaudin ehkäisyn ja hoidon kulmakivenä ovat pitkään olleet statiini- ja aspiriinilääkitys. Tämän sinänsä yksinkertaisen ja helposti toteutettavissa olevan hoidon merkittävin ongelma on pitkäaikaisen hoitomyöntyvyyden ylläpitäminen. Lisäksi tiedetään, että tämä lääkehoito laskee sydäntapahtumien riskiä vain rajallisen määrän jättäen merkittävän jäännösriskin.1,2 

Hoitomyöntyvyyttä ja pysyviä elämäntapamuutoksia voi mahdollisesti lisätä aikaisempaa säännöllisemmällä seurannalla ja yksilöllisellä palautteella koskien hoidon toteutumista. Johtuen suuresta potilasmäärästä yksilöä huomioivaa seurantaa lienee käytännössä mahdotonta toteuttaa esimerkiksi ilman sydäninfarktin tai koronaarikuoleman riskiin perustuvaa kohdentamista.

LDL-kolesterolin rooli riskin ennustajana
Tähän asti sepelvaltimotaudin riskiarvion keskipisteessä ovat olleet kokonaiskolesteroli, LDL-kolesteroli (LDL-C), HDL-kolesteroli (HDL-C) ja triglyseridit (TG). LDL-kolesterolista on statiinien myötä muodostunut myös keskeinen hoitokohde. Kuitenkin yllättävän vähälle huomiolle on jäänyt se, kuinka heikko riskin ennustaja LDL-C on erityisesti henkilöillä, joilla on jo todettu sepelvaltimotauti. Useissa kliinisissä seuranta-aineistoissa on havaittu, että kohonnut LDL-C ei ennusta tulevia koronaaritapahtumia kovin hyvin, pikemminkin päinvastoin, varsinkin jos tarkastellaan LDL-C:n ja koronaarikuoleman välistä yhteyttä.3,4 

Tämän ”LDL-C-paradoksin” vuoksi on aika miettiä uudelleen LDL-C:n asemaa ja järkevää käyttöä sepelvaltimotautipotilaan hoidossa. Koska LDL-C:n määritys ei anna luotettavaa informaatiota tulevien korkean riskin koronaaritapahtumien todennäköisyydestä, ennaltaehkäisevien hoitojen kohdistaminen ei yksinomaan voi perustua LDL-C-mittauksiin, etenkin jos ajatuksena on kohdistaa tehostettua seurantaa ja hoitoa potilaille, joilla on keskimääräistä korkeampi tulevien sydäntapahtumien riski.

Kohdennettu seuranta ja hoito lisäävät terveydenhuollon kustannuksia, mikäli korkean riskin potilaita ei pystytä luotettavasti identifioimaan. Nykykäytännön mukaan LDL-C:n perusteella hoidon piiriin nimittäin valikoituisivat ne henkilöt, joiden sydäntapahtumien riski on lähellä potilasjoukon keskiarvoa tai jopa keskimääräistä pienempi. Edellä mainittu ei koske henkilöitä, joilla on familiaarinen hyperkolesterolemia (FH), koska heillä sepelvaltimotaudin komplikaatioiden riski on joka tapauksessa huomattavan suuri.

Ikä – riskilaskurin sudenkuoppa
Edellä mainittu sepelvaltimotautipotilaiden LDL-C-paradoksi ei ole niin ilmeinen väestötasolla, joskin sielläkään LDL-C ei ole riittävä ennustaja. Kolesterolimittausten lisäksi väestötasolla on käytetty erilaisia riskilaskureita sydäntapahtumien ennusteen määrittämiseksi. Näiden sydäntapahtumariskiä mallintavien laskureiden on todettu toimivan hyvin epidemiologisissa aineistoissa. Kliinisen käytön kannalta useimpien riskilaskureiden heikkous piilee siinä, että arvioitavan henkilön iällä on erittäin suuri vaikutus.

Käytännössä tämä johtaa siihen, että suurimpaan riskiin luokitellaan vanhat, tupakoivat miehet, joilla on mahdollisesti diabetes. Näitä henkilöitä pitää eittämättä onnitella, jos he ylipäätään vielä saapuvat vastaanotolle arvioitavaksi sepelvaltimotaudin riskien suhteen. Toisaalta he eivät ole niitä henkilöitä, joita riskinarvioinnilla pitäisi tavoittaa ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä varten. Tehokasta ja vaikuttavaa preventiota varten pitäisi löytää 20–30 vuotta nuoremmat, keski-ikäiset henkilöt, joiden laadukkaita elinvuosia voidaan lisätä ehkäisevillä toimenpiteillä.

Kohti uusia ja täsmällisempiä testejä
LDL-kolesterolin yllättävän heikko ennustearvo on kannustanut paremmin ymmärtämään rasva-aineenvaihdunnan yksityiskohtia ja kehittämään uusia, täsmällisempiä testejä kliiniseen riskinarviointiin. Lisäksi uudet, entistä tarkemmat analyyttiset menetelmät, esimerkiksi NMR- tai massaspektrometrimenetelmät, ovat mahdollistaneet uusia lähestymistapoja yli ja ohi perinteisten kolesterolimittausten. Näitä uuden sukupolven metabolomiikka- ja lipidomiikkatutkimuksia on aikaisemmin käsitelty laajasti kirjallisuuskatsauksissa.5,6 Tässä artikkelissa käsittelen ainoastaan omissa tutkimuksissamme mielenkiintoiseksi osoittautuneiden seerumin keramidien ja sepelvaltimotaudin välistä yhteyttä.

Tutkimukset saivat alkunsa vuonna 2008 EU:n rahoittamasta AtheroRemo-hankkeesta. Tämän hankkeen puitteissa analysoitiin aluksi saksalaisen LURIC-tutkimuksen3 ja hollantilaisen AtheroRemo-IVUS-tutkimuksen7 näytteitä. Näissä tutkimuksissa ilmeni, että tiettyjen seerumin keramidimolekyylien, Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0) ja Cer(d18:1/24:1), kohonneet pitoisuudet assosioituvat merkittävästi sydän- ja verisuonitautikuolemaan (CVD-kuolema) sekä stabiilia sepelvaltimotautia sairastavilla että akuuttia koronaarisyndroomaa (ACS) sairastavilla potilailla. Lisäksi yksi keramideista, Cer(d18:1/24:0), assosioitui alentuneeseen CVD-kuolemanriskiin. Niinpä ensiksi mainittujen keramidien suhde Cer(d18:1/24:0):n kanssa osoittautui erittäin lupaavaksi riskimarkkeriksi.

Keramidien yhteys sydänkuolemaan varmentuu kansainvälisessä tutkimuksessa
Seuraavaan tutkimukseen osallistui kliinisiä tutkimusryhmiä ja -aineistoja Suomesta (COROGENE), Norjasta (BECAC) ja Sveitsistä (SPUM-ACS).4 Suomesta ja Norjasta analysoitiin näytteitä kahdesta stabiilisepelvaltimotautikohortista ja Sveitsistä tutkimukseen osallistui kansallinen ACS-tutkimuskohortti. COROGENE-tutkimus on meneillään oleva sepelvaltimotautipotilaiden seurantatutkimus Helsingissä, ja tästä tutkimuksesta mukaan otettiin 160 tarkasti kaltaistettua, stabiilia sepelvaltimotautia sairastavaa potilasta tapaus-verrokkitutkimukseen.

Tässä tutkimuksessa kaikilla osallistuneilla oli lähtötilanteessa diagnosoitu, kliinisesti merkittävä sepelvaltimotauti (>50 %:n ahtauma vähintään yhdessä pääkoronaarisuonessa) ja seuranta-aika oli keskimäärin kaksi ja puoli vuotta. Päätetapahtuma oli sydän-
infarktista johtunut kuolema, ja plasmanäytteistä analysoitiin edellä mainitut neljä keramidia. Lisäksi vertailun vuoksi määritettiin myös plasman LDL-C-, HDL-C-, kokonaiskolesteroli- ja TG-pitoisuudet. NMR-tekniikalla määritettiin mm. LDL- ja HDL-partikkeleiden koko ja määrä. Analyysipakettia täydennettiin määrittämällä hs-CRP, Lp(a) ja Lp-PLA2.

Tulokset osoittivat ennakko-odotusten mukaisesti, että HDL-partikkeliin liittyvät muuttujat (HDL-C, HDL-P ja ApoA1) ovat riskiltä suojaavia tekijöitä ja että hs-CRP korreloi merkittävästi sydänkuolemariskin kanssa. Toisaalta Lp(a) ja LP-PLA2 eivät korreloineet sydäntapahtumariskin kanssa tässä tutkimusasetelmassa, ja LDL-C:n pitoisuus korreloi käänteisesti sydänkuolemariskin kanssa. LDL-P:n ja ApoB:n pitoisuudet eivät korreloineet riskin kanssa suuntaan tai toiseen. Ennalta määrätyt keramidi-keramidi-suhteet korreloivat voimakkaimmin sydänkuolemariskin kanssa (Kuva 1).

Tämän jälkeen analysoitiin stabiilia sepelvaltimotautia sairastavien koko BECAC-kohortti, jossa keskimääräinen seuranta-aika oli noin neljä ja puoli vuotta. Tämä tutkimus vahvisti COROGENE-tutkimuksen keramidi- ja LDL-C-havainnot. Lopuksi tutkimus laajeni käsittämään myös ACS-potilaita. SPUM-ACS-tutkimukseen osallistui alun perin 1 500 akuutin sydäntapahtuman takia sairaalaan joutunutta potilasta neljästä sveitsiläisestä yliopistoklinikasta. Näitä potilaita seurattiin yhden vuoden ajan. Myös tässä tutkimuksessa keramidien yhteys sydänkuolemaan oli tilastollisesti merkittävä ja voimakkaampi kuin tavanomaisesti käytettyjen lipidien. Ilmeisesti voimakkaasta tulehdusreaktiosta johtuen akuutissa vaiheessa todettu alhainen seerumin LDL-C-pitoisuus osoittautui merkittäväksi riskimarkkeriksi seuranta-aikaisen sydän- ja verisuonitautikuoleman suhteen.

Keramiditestaus kliinisessä käytössä Yhdysvalloissa ja Suomessa
Edellä mainittujen tutkimustulosten perusteella kehitimme erillisen riskipisteytysmenetelmän helpottamaan keramidien kliinistä käyttöä. Taulukossa 1 näytetään sydänkuoleman riski keramidiriskiluokitteluun ja vertailun vuoksi LDL-C-arvoon suhteutettuna BECAC- ja SPUM-ACS-aineistoissa. Tuloksesta nähdään, että riskiluokan kasvaessa sydänkuoleman riski lisääntyy lineaarisesti ja on keskimäärin yli viisinkertainen ylimmässä riskikategoriassa verrattuna alimman riskin ryhmään. Huomattavaa on, että LDL-kolesterolilla vastaavaa riskin lisääntymistä ei havaita seerumipitoisuuksien kasvun myötä.

Edellä mainittujen tutkimustulosten perusteella uskon, että jatkossa sepelvaltimotautipotilaiden tulevien sydäntapahtumien ennustaminen ja jopa yksilöityjen hoitojen toteuttaminen on mahdollista. Tässä tarkoituksessa Mayo Clinic Yhdysvalloissa on ottanut keramiditestauksen ensimmäisenä käyttöön8,9 omassa potilastyössään jo kesällä 2016. Jatkossa on luultavaa, että keramidipohjainen riskitesti tulee olemaan osa testipaneelia, jonka tarkoituksena on sydäntapahtumien ennustaminen.

Tällä hetkellä keramiditesti on Suomessa saatavilla joko yksin tai yhdistettynä herkkään troponiinimittaukseen. Troponiiniin yhdistetty testi on tarkoitettu stabiilia sepelvaltimotautia sairastavan potilaan sydänkohtausriskin arviointiin. Viitealueella (< akuutin iskemian osoittamiseen käytettävä raja-arvo) olevien plasman troponiinipitoisuuksien on osoitettu ennustavan hyvin tulevia sydän- ja verisuonitapahtumia ja näin ollen olemme havainneet, että keramidimittaus esimerkiksi yhdessä troponiinin kanssa toimii hyvin jäännösriskin osoittamisessa sepelvaltimotaudissa.

Yhteenveto

Uudet laboratoriotestit parantavat sydänkohtausriskin arviointia sepelvaltimotaudissa. Suuresta potilasmäärästä johtuen tehostetut, ennaltaehkäisevät toimenpiteet pitäisi kohdentaa potilaisiin, joilla on tavanomaista korkeampi sydäninfarktin tai koronaarikuoleman riski. Nykyiset käytössä olevat työkalut, kuten kolesterolimittaukset tai erilaiset riskilaskurit, eivät kuitenkaan tunnista riittävän hyvin niitä henkilöitä, joita riskinarvioinnilla pyritään tavoittaa ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä varten. Viimeisen vuoden aikana kliiniseen käyttöön tullut uusi, keramidipohjainen riskitesti on esimerkki entistä täsmällisemmästä tavasta määrittää sydänkohtausriskiä mahdollistaen osaltaan entistä paremman yksilöllisen hoidon suunnittelun ja toteuttamisen.

Sidonnaisuudet: Zora Bioscience Oy:n osakkeenomistaja ja lääketieteellinen johtaja. Zora Biosciences Oy tutkii ja kehittää uusia diagnostisia tuotteita. Artikkelissa mainittu keramiditesti on Zora Biosciences Oy:n kehittämä ja patentoima.

Lähteet

1. Mora S, Wenger NK, Demicco DA, Breazna A, Boekholdt SM, Arsenault BJ, Deedwania P, Kastelein JJ, Waters DD. Determinants of residual risk in secondary prevention patients treated with high- versus low-dose statin therapy: the Treating to New Targets (TNT) study. Circulation 2012 Apr 24;125(16):1979-1987. 2. Sampson UK, Fazio S, Linton MF. Residual cardiovascular risk despite optimal LDL cholesterol reduction with statins: the evidence, etiology, and therapeutic challenges. Curr Atheroscler Rep 2012 Feb;14(1):1-10. 3. Tarasov K, Ekroos K, Suoniemi M, Kauhanen D, Sylvänne T, Hurme R, Gouni-Berthold I, Berthold HK, Kleber ME, Laaksonen R, März W. Molecular lipids identify cardiovascular risk and are efficiently lowered by simvastatin and PCSK9 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2014 Jan;99(1):E45-52. 4. Laaksonen R, Ekroos K, Sysi-Aho M, Hilvo M, Vihervaara T, Kauhanen D, Suoniemi M, Hurme R, März W, Scharnagl H, Stojakovic T, Vlachopoulou E, Lokki ML, Nieminen MS, Klingenberg R, Matter CM, Hornemann T, Jüni P, Rodondi N, Räber L, Windecker S, Gencer B, Pedersen ER, Tell GS, Nygård O, Mach F, Sinisalo J, Lüscher TF. Plasma ceramides predict cardiovascular death in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes beyond LDL-cholesterol. Eur Heart J 2016 Jul 1;37(25):1967-1976. 5. Laaksonen R. Identifying new Risk Markers and Potential Targets for Coronary Artery Disease: The Value of the Lipidome and Metabolome. Cardiovasc Drugs Ther 2016 Feb;30(1):19-32. 6. Ussher JR, Elmariah S, Gerszten RE, Dyck JR. The Emerging Role of Metabolomics in the Diagnosis and Prognosis of Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol 2016 Dec 27;68(25):2850-2870.  7. Cheng JM, Suoniemi M, Kardys I, Vihervaara T, de Boer SP, Akkerhuis KM, Sysi-Aho M, Ekroos K, Garcia-Garcia HM, Oemrawsingh RM, Regar E, Koenig W, Serruys PW, van Geuns RJ, Boersma E, Laaksonen R. Plasma concentrations of molecular lipid species in relation to coronary plaque characteristics and cardiovascular outcome: Results of the ATHEROREMO-IVUS study. Atherosclerosis 2015 Dec;243(2):560-566. 8. https://news.mayomedicallaboratories.com/2016/08/10/mayo-clinic-launches-first-in-u-s-blood-test-that-assesses-risk-of-heart-attack-using-plasma-ceramides. 9. https://www.youtube.com/watch?v=LNdmWGvOiUs.