ALK-positiivisen NSCLC:n uusia hoitostrategioita

Tine McCulloch | Tammi 2018 | Onkologia ja Hematologia |

Tine McCulloch
ylilääkäri
Syöpätautien osasto,
Aalborgin yliopistosairaala,
Tanska

Keuhkosyöpä on maailmanlaajuisesti toiseksi yleisin syöpätyyppi ja syöpäkuoleman yleisin syy. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä eli NSCLC kattaa noin 85 % keuhkosyöpätapauksista. Pitkälle edenneen NSCLC:n hoitomahdollisuudet ovat olleet vuosien ajan hyvin rajalliset, ja viime vuosiin saakka standardihoitona olivat solunsalpaajat. Viime aikoina tietämyksemme NSCLC:stä on kasvanut – samalla kun taudin hoitovaihtoehdot ovat onneksi lisääntyneet.

Ensimmäinen läpimurto tapahtui vuonna 2004. Tällöin kuvattiin ensimmäisen kerran EGFR-tyrosiinikinaasin estäjähoidon tehoavan potilailla, joilla on EGFR-geenissä (epidermaalinen kasvutekijäreseptori) aktivoivia mutaatioita. Vuonna 2007 havaittiin, että 3–5 %:lla kaikista adenokarsinoomapotilaista oli anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) geenin uudelleenjärjestäytymistä. Näillä potilailla kritsotinibihoidon vaikutus oli dramaattinen. Kritsotinibistä tulikin ensimmäinen hyväksytty ALK:n estäjä.1

Tällä hetkellä Tanskassa on kaksi hyväksyttyä ALK:n estäjää ALK-positiivisen NSCLC:n hoitoon: kritsotinibi ensi linjan hoitoon ja seritinibi toisen linjan hoitoon. EMA on hyväksynyt myös alektinibin sellaisen ALK-positiivisen NSCLC:n hoitoon, jota on aiemmin hoidettu kritsotinibillä.

Täsmähoito on pidentänyt näiden potilasryhmien elinaikaa, ja hoito on solunsalpaajahoitoon verrattuna hyvin siedetty. Näillä hoidoilla on kuitenkin myös rajansa. Hoidon aikana voi nimittäin ilmetä resistenssiä, tyypillisesti keskimäärin 8–10 hoitokuukauden kuluttua.

Oman klinikkamme esimerkkitapaus
32-vuotias nainen, tupakoimaton, todettu disseminoitunut NSCLC-adenokarsinooma ja EML4-ALK-translokaatio kesäkuussa 2013. Oireina hengenahdistusta ja väsymystä, WHO:n suorituskykyluokaksi arvioitu 2. Kritsotinibihoito aloitettiin, minkä jälkeen potilaan tila koheni nopeasti ja hän pystyi aloittamaan työnteon ja liikunnan uudelleen.

Toukokuussa 2014 todettiin uusia aivometastaaseja, mutta kallonulkoinen tauti oli hallinnassa. Potilas sai koko aivojen sädehoitoa annoksella 30 Gy 10 fraktiossa samalla kun kritsotinibihoitoa jatkettiin.

Heinäkuussa 2014 potilaalla oli pleuraeffuusiota ja edelleen ALK-positiivinen NSCLC. Muita ALK:n estäjiä ei tuolloin ollut saatavana, joten potilas siirrettiin solunsalpaajahoitoon. Potilas sai kaksi solunsalpaajahoitokertaa, mutta joutui sairaalahoitoon neutropeenisen sepsiksen, taudin etenemisen ja heikentyneen yleiskunnon vuoksi.

Syyskuussa 2014 potilaalle tarjottiin alektinibihoitoa Sundhedsstyrelsen-virastolle tehdyn hakemuksen jälkeen. Yleisvoinnin koheneminen ja taudin radiologinen regressio oli jälleen nopeaa. Aivoissa havaittiin täydellinen vaste. Syyskuussa 2015 tauti eteni jälleen, vaikkakin keskushermostovaste oli edelleen täydellinen, ja potilas siirrettiin pemetreksedihoitoon.

Tammikuussa 2016 tauti eteni oireisena oikeaan lisämunuaiseen, ja biopsian perusteella kyseessä oli edelleen ALK-positiivinen NSCLC. Tästä syystä siirryttiin uuteen ALK:n estäjään, seritinibiin. Tälläkin kertaa saavutettiin vaste: kasvain pieneni ja yleisvointi koheni. Lokakuussa 2016 potilas joutui sairaalahoitoon infektion vuoksi, mitä seurasi nopeasti monielinvaurio. Maksimaalisen intensiivisestä hoidosta huolimatta potilas menehtyi. Pleuranesteessä havaittiin edelleen ALK-positiivinen NSCLC ja PD-L1:n ilmentyminen tasolla 30 %.

Edellä kuvattu taudinkulku kuvaa ensinnäkin sitä, kuinka nopeasti uusien ALK-positiivisen NSCLC:n hoitojen kehitys on edennyt. Toisekseen se on esimerkkinä hoidonaikaisen resistenssin kehittymisen ongelmasta. Kolmannekseen se kuvastaa ensimmäisen polven ALK:n estäjän käyttöön liittyvää aivometastaasien ongelmaa.

Resistenssin kehittyminen
Hoidonaikainen resistenssi kehittyy tyypillisesti 8–10 kuukauden kuluttua. Syynä on joko uusien mutaatioiden ilmeneminen tai muiden signalointireittien aktivoituminen. Uusien toisen ja kolmannen polven ALK:n estäjien profiili ja teho eri resistenssimekanismien suhteen on erilainen.2,3

Eräässä tapauskertomuksessa kuvataan, kuinka kritsotinibille resistentti potilas tuli uudelleen sille herkäksi lorlatinibihoidon jälkeen.4 Tällä hetkellä työstetään menetelmiä resistenssin kehittymisen potilaskohtaiseen seurantaan, jotta hoito voitaisiin räätälöidä entistä yksilöllisemmäksi.

Aivometastaasien kehittyminen
On hyvin tunnettu ongelma, että monille potilaille kehittyy kritsotinibihoidon aikana aivometastaaseja. Joissakin tapauksissa tällöin havaitaan yhä hoitovaste keskushermoston ulkopuolella. Kritsotinibi nimittäin läpäisee veri-aivoesteen vain vähäisissä määrin. Toisen polven ALK:n estäjillä vaikuttaa olevan parempi läpäisevyys ja teho aivoissa. ASCEND 1- ja ASCEND 2 -tutkimuksissa kritsotinibiresistentit potilaat, joilla oli aivometastaaseja, saivat seritinibihoitoa. ASCEND 1 -tutkimuksessa kallonsisäinen vasteprosentti oli 35,7 % ja ASCEND 2 -tutkimuksessa 39,4 %.5 Alektinibiä arvioineissa NP28761- ja NP28673-tutkimuksissa täydellinen keskushermostovaste havaittiin 22 %:lla potilaista, ja AF-002JG-tutkimuksessa keskushermostovasteprosentti oli 52 %.6

Hoitojen järjestys
Tällä hetkellä toisen polven ALK:n estäjät on hyväksytty käytettäväksi kritsotinibihoidon epäonnistumisen jälkeen. Vuonna 2016 esiteltiin ensimmäiset tulokset J-ALEX-tutkimuksesta,7 jossa verrattiin alektinibiä kritsotinibiin ensi linjan hoitona. Alektinibihoidon havaittiin johtavan huomattavasti pidempään etenemättömyysaikaan kuin kritsotinibihoidon. Tällä hetkellä meneillään olevissa tutkimuksissa verrataan alektinibiä ja brigatinibiä kritsotinibiin ensi linjan hoitona.

 

Yhteenveto

ALK-positiivisen NSCLC:n löytäminen johti suuriin muutoksiin tämän alaryhmän hoidossa. Se myös syvensi ymmärrystä keuhkosyövän monista erilaisista biologisista alatyypeistä. Hoito on kehittynyt paljon entistä paremmaksi, ja kehitteillä on monia uusia lääkevalmisteita. Kliinikoille suuri tulevaisuudenkysymys on, miten hoito pystytään optimoimaan vielä tarkemmin. Jos resistenssimekanismien potilaskohtaista kehittymistä pystytään seuraamaan paremmin, voidaan saada tärkeää tietoa siitä, missä järjestyksessä eri lääkkeitä on optimaalista käyttää. Myös immunoterapian rooli ALK-positiivisten potilaiden hoidossa on vielä epäselvä. Tällä hetkellä on meneillään useita tutkimuksia, joissa arvioidaan yhdistelmähoitoja.

Lähteet

1. Kwak EL ym. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in NSCLC. N Engl J Med 2010;363:1693–1703. 2. Choi YL ym. EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors. N Engl J Med 2010;363:1734–1739. 3. Camidge DR ym. Treating ALK positive lung cancer, early success and future challenges. Nat Rev Clin Oncol 2012;9(5):267–277. 4. Shaw AT ym. Resensitization to crizotinib by the lorlatinib ALK resistance mutation L1198F. N Engl J Med 2015;doi: 10.1056NEJMoa 1508887. 5. Felip E ym. Whole body and intracranial efficacy of ceritinib in patients with crizotinib pretreated ALK rearranged NSCLC and baseline brain metastases. J Thoracic Oncol 2016;11:157–166. 6. Ou SHI ym. Pooled analysis of CNS response to alectinib in two studies of pretreated ALK+NSCLC. 16. WCLC, 2015. 7. Nokihara H ym. Alectinib vs crizotinib in ALK inhibitor naïve ALK+NSCLC. Primary results from the J-ALEX study; 2016 ASCO University meeting library 167434-176.