Frontaalinen alfa-asymmetria: Potentiaalinen biomarkkeri neuromodulaatiohoitojen affektiivisille aivovaikutuksille

Kaisa M. Hartikainen | Huhti 2018 | |

Kaisa M. Hartikainen
neurologian erikoislääkäri,
kokeellisen neurologian dosentti
Käyttäytymisneurologian
tutkimusyksikkö, TAYS, PSHP

Neuromodulaatiohoitoja käytetään enenevässä määrin psykiatristen ja neurologisten sairauksien hoidossa. Osa näistä hoidoista kohdistuu aivojen limbiseen järjestelmään. Siitä huolimatta tieto neuromodulaatiohoitojen vaikutuksista aivojen tunneverkostojen toimintaan on vielä varsin vähäistä.1 Syväaivostimulaatiohoitoa (Deep Brain Stimulation, DBS), jonka kohteena on yksi aivojen limbisen järjestelmän keskeisistä tumakkeista, talamuksen etummainen tumake (anterior nucleus of thalamus, ANT), käytetään hoitoresistentin epilepsian hoidossa. ANT:n korkeataajuinen sähköinen stimulaatio vähentää epileptisiä kohtauksia, mutta sivuvaikutuksena on aiemmin raportoitu subjektiivisia mielialaoireita.2

Sopien mahdolliseen alttiuteen masennusoireille, ryhmämme on aiemmin raportoinut ANT:n stimulaation johtavan lisääntyneeseen aivojen tarkkaavuusresurssien ohjaamiseen tehtävän kannalta merkityksettömille mutta biologisesti merkittäville uhkaärsykkeille (Kuva 1), mikä nähtiin sekä aivojen herätevasteissa3 että käyttäytymisvasteissa.4

Tunteet ja tarkkaavuus
Terveetkin ihmiset ohjaavat aivojen rajallisia tarkkaavuusresursseja mahdollisiin uhkaärsykkeisiin, jolloin hetkellisesti suoriutuminen muista tehtävistä saattaa heiketä,5–7 kun uhkaärsykkeiden prosessointi priorisoidaan tehtävän kannalta merkityksellisten ärsykkeiden sijaan. Tämä kyky huomata nopeasti ympäristöstä tuleva uhka tukee hengissä säilymistä ja on tärkeä osa aivojen normaalia toimintaa. Kuitenkin liiallinen aivojen tarkkaavuusresurssien ohjaaminen mahdollisiin uhkiin voi liittyä mielialaongelmiin, kuten masennukseen, jossa tiedetään tarkkaavuuden ohjautuvan suuremmassa määrin ja pidemmäksi aikaa uhkaärsykkeisiin kuin terveillä. Ryhmämme on aiemmin osoittanut, että myös lievässä aivovammassa, jossa on suurempi alttius masennusoireille, tarkkaavuusresurssien ohjaaminen uhkaärsykkeisiin on korostunut.8

Aivojen tunnetoimintojen sähköiset biomarkkerit
Neuromodulaatiohoitojen vasteen optimointi ja stimulaatioparametrien säätö on haastavaa silloin, kun välitöntä objektiivisesti arvioitavissa olevaa hoitovastetta ei ole, vaan hoitovaste liittyy esim. aivojen affektiivisten toimintojen muutokseen, kuten mielialan kohenemiseen, masennuksen hoidossa. Toisaalta mielialaan liittyvien sivuvaikutusten minimointi neurologisten häiriöiden hoidossa on yhtä lailla ongelmallista. Herätevasteet yhdistettynä tunnepitoisiin ärsykkeisiin ovat yksi lupaava menetelmä aivojen tunneverkostoihin kohdistuvien hoito- tai sivuvaikutusten arvioinnissa.

Kuitenkin esimerkiksi epilepsiapotilailla herätevasteet voivat olla kovin vaihtelevia ja niitä voi olla vaikea arvioida epilepsiaan liittyvien aivojen sähköisen toiminnan muutosten vuoksi. Toisaalta herätevasteet, jotka saadaan näkyviin keskiarvottamalla useita jaksoja aivosähkötoimintaa, vaativat monia saman ärsykkeen toistoja ja vievät siten aikaa ennen kuin luotettava tulos saadaan. Aivojen rytmisen toiminnan arviointi voi olla joissain tilanteissa nopeampi ja toimivampi menetelmä, koska toistoja ja keskiarvotusta ei tarvita, ja EEG:n taajuuskaistoista laskettuja indeksejä, kuten theta-taajuuden konkordanssia, onkin ehdotettu biomarkkereiksi DBS:n masennuksen hoidon tehon arviointiin.9

Frontaalinen alfa-asymmetria
Aivojen etuosien alfatoiminta ja erityisesti sen asymmetria on liitetty tunnetoimintoihin siten, että oikean puolen suhteellisesti suurempi aktivaatio (vähäisempi alfatoiminta) verrattuna vasempaan puoleen on linkitetty vetäytymiskäyttäytymiseen, masennukseen ja ahdistukseen.10,11 Viimeaikaisen meta-analyysin valossa masennukseen ja ahdistukseen liittyvä kirjallisuus on kuitenkin ristiriitaista ja tulokset osin epäluotettavia.12 Sekä lepotilaan liittyvää alfatoimintaa että tehtävän aikaista alfatoimintaa on tutkittu, ja on ehdotettu, että tehtävän aikainen alfatoiminta voisi olla luotettavampi mittari alttiudelle psykopatologiaan, koska lepotilaan verrattuna pystytään kontrolloimaan monia tekijöitä, kuten tarkkaavuutta.

Tässä tutkimuksessa halusimme selvittää, vaikuttaako limbisen järjestelmän yhteen keskeiseen tumakkeeseen, ANT:hen, annettu korkeataajuinen sähkövirta aivojen etuosien alfa-asymmetriaan toiminnanohjaustoimintoja mittaavan testin aikana, jossa välillä esitettiin tehtävän kannalta merkityksettömiä uhkaärsykkeitä. Aiemman kirjallisuuden ja omien aiempien tutkimustemme valossa odotimme, että ANT-DBS johtaisi aivojen oikean etuosan aktivaatioon eli suhteellisesti matalampaan alfa-aktivaatioon verrattuna vasempaan puoleen.

Materiaalit ja menetelmät
Tässä tutkimuksessa käytettiin pääasiassa aiemmassa tutkimuksessamme3 kerättyä EEG-materiaalia. Tutkimuksella oli paikallisen eettisen toimikunnan hyväksyntä ja osallistujat täyttivät suostumuskaavakkeen. EEG oli rekisteröity 13:lta potilaalta, joilla oli hoitoresistentin epilepsian vuoksi syväaivostimulaatiohoito. Potilasryhmä oli epilepsian etiologian ja tyypin suhteen varsin heterogeeninen, mutta koehenkilön sisäinen vertailu tilanteessa, jossa simulaattori oli päällä tai pois päältä, mahdollisti koehenkilöön liittyvien muuttujien kontrolloinnin. EEG rekisteröitiin, kun koehenkilöt suorittivat kehittämääni kokeellista, tietokonepohjaista toiminnanohjaustoimintojen testiä, Executive-RT-testiä,13 joka kuormittaa samanaikaisesti useita aivojen toiminnanohjaustoimintoja, kuten työmuistia, tarkkaavuuden säätelyä, toiminnan joustavaa vaihtamista (set shifting) sekä vasteen ja tunnepitoisten häiriöärsykkeiden estoa.

Kyseinen testi on osoittautunut herkäksi havaitsemaan sekä tunteiden ja tarkkaavuuden vuorovaikutuksen muutoksia8,14 että toiminnanohjaustoimintojen heikkenemistä aivovamman tai -vaurion jälkeen13 tai kohenemista sydänoperaation jälkeen.15 Kokeen aikana syväaivostimulaattorissa (Medronics) käytettiin bipolaarikytkentää, joka mahdollisti paikallisemman stimulaation kohdentamisen kuin hoidossa käytettävä monopolaarinen kytkentä. DBS-johdossa on 4 elektrodia, joista ANT-elektrodeiksi valittiin elektrodipari, joka oli joko ANT:n sisällä tai sen reunalla ja kontrollielektrodeiksi elektrodipari, joka oli mahdollisimman kaukana ANT:stä. Näin stimulaatio saatiin kohdennettua tarkasti joko ANT:hen tai kontrollialueelle ANT:n ulkopuolella. Kokeessa stimulaatio oli siis päällä joko ANT:ssä, sen ulkopuolella tai kokonaan pois päältä.

Tulokset
Molemminpuolinen ANT-stimulaatio johti sellaiseen aivojen etuosien alfatoiminnan asymmetriaan, joka heijasti aivojen oikeanpuoleisten etuosien lisääntynyttä aktivaatiota verrattuna tilanteeseen, jossa stimuloitiin kontrollialuetta tai stimulaatio oli kokonaan pois päältä. ANT-stimulaation vaikutus nähtiin myös reaktioajoissa siten, että tunnepitoisen häiriöärsykkeen vaikutus lisääntyi häiriöärsykkeen hidastaessa reaktioaikoja ANT-stimulaation aikana. ANT-DBS:n vaikutus siihen, kuinka tunnepitoiset ärsykkeet moduloivat sekä aivojen etuosien alfatoimintaa että reaktioaikoja, korreloivat.

Pohdinta
Osoitimme, että ANT:n korkeataajuinen sähköinen ärsytys muutti aivojen etuosien alfatoiminnan asymmetriaa suuntaan, jossa oikeanpuoleinen aktivaatio lisääntyi suhteessa vasemman puolen aktivaatioon ja joka on aiemmin linkitetty mm. vetäytymiskäyttäytymiseen, masennukseen ja ahdistukseen. Lisäksi uhkaärsykkeet hidastivat reaktioaikoja ANT-stimulaation aikana. Tulokset olivat linjassa sekä ANT-DBS-hoidon yhteydessä raportoituihin subjektiivisiin masennusoireisiin2 että omiin aiempiin tutkimuksiimme, joissa osoitimme ANT-DBS:n lisäävän tarkkaavuuden ohjaamista uhkaärsykkeille.4 Toki on muistettava, että ANT-DBS-hoidossa käytetyt stimulaatioparametrit eroavat tässä kokeessa käytetyistä stimulaatioparametreistä ja siten suoria johtopäätöksiä hoidossa käytettävän stimulaation vaikutuksesta aivojen affektiivisiin prosesseihin ei tämän tutkimuksen pohjalta voida tehdä. Olemme aiemmin osoittaneet myös vagushermostimulaation, jolla  tiedetään olevan vaikutuksia tunnetoimintoihin ja jota käytetään epilepsian hoidon lisäksi myös masennuksen hoidossa, vaikuttavan frontaaliseen alfa-asymmetriaan.16

ANT:n on tiedetty jo pitkään olevan keskeinen tunneprosessoinnissa ja se on osa Papezin kehää,17 mutta suora todistusaineisto ANT:n roolista ihmisen affektiivisissa toiminnoissa on vielä vähäistä.3,4 Korkeataajuinen sähkövirta kohdistettuna aivojen syviin tumakkeisiin aiheuttaa palautuvan toiminnanhäiriön, jonka voidaan ajatella vastaavan kyseisen alueen vauriota. Näin ollen DBS avaa ainutlaatuisen ikkunan ihmisaivojen syvien osien tutkimiseen sekä rakenteen ja toiminnan välisen yhteyden muodostamiseen. Tällä menetelmällä olemme tietääksemme ensimmäisinä maailmassa osoittaneet kausaalisella todistusaineistolla ihmisaivojen talamuksen mediodorsaalisen tumakkeen roolin työmuistissa.18 Mediodorsaalisen tumakkeen roolista ihmisen työmuistissa on ollut aiemmin vain epäsuoraa todistusaineistoa eläintutkimuksista, anatomian pohjalta (yhteydet otsalohkoihin) ja ihmisen aivovauriotutkimuksista. Vastaavasti olemme osoittaneet ANT:n merkityksen ihmisen affektiivisissa prosesseissa. Tällainen lähestymistapa, jossa pystytään manipuloimaan koehenkilöiden kognitiivisia ja affektiivisia hermoverkostoja samanaikaisesti, kun koehenkilö suorittaa kognitiivista tehtävää, on arvokas myös niihin kohdistuvien neuromodulaatiohoitojen biomarkkereiden arvioinnissa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että frontaalinen alfa-asymmetria kognitiivisen tehtävän ja tunneärsykkeiden aikana on potentiaalinen biomarkkeri limbiseen järjestelmään kohdistuvan neuromodulaation vaikutuksesta. Tällaiset biomarkkerit ovat tärkeitä neuromodulaatiohoitojen aiheuttamien tunnetoimintojen muutosten objektiivisessa arvioinnissa silloin, kun kyseessä on neurologisen sairauden hoitoon liittyvä, tunnetoimintoihin kohdistuva sivuvaikutus, kuten mielialaoireet epilepsiassa, ja myös silloin, kun kyseessä on toivottu hoitovaikutus psykiatristen sairauksien hoidossa, kuten masennusoireiden lievittyminen masennuksen neuromodulaatiohoidoissa. Objektiivinen, välitön biomarkkeri auttaa neuromodulaatiohoitojen parametrien säädössä, mikä tänä päivänä pohjaa enemmän pitkään seurantaan ja subjektiiviseen arviointiin kuin puhtaasti aivotoimintojen muutoksiin, joita objektiiviset biomarkkerit heijastavat. Lisää tutkimusta tarvitaan, ennen kuin kyseistä biomarkkeria voidaan hyödyntää kliinisessä toiminnassa, mutta alustavat tulokset kannustavat jatkotutkimuksiin.

Yhteenveto

Talamuksen etummaiseen tumakkeeseen (ANT) kohdennettua syväaivostimulaatiota (DBS) käytetään hoitoresistentin epilepsian hoidossa. Ryhmämme on aiemmin raportoinut ANT-DBS:n johtavan lisääntyneeseen aivojen tarkkaavuusresurssien ohjaamiseen uhkaärsykkeille. Tässä tutkimuksessa halusimme selvittää, vaikuttaako yhteen aivojen limbisen järjestelmän tumakkeista, ANT:hen, annettu korkeataajuinen sähkövirta aivojen etuosien alfa-asymmetriaan. Osoitimme, että ANT-DBS lisäsi frontaalisen alfatoiminnan asymmetriaa tavalla, joka on aiemmin yhdistetty mm. vetäytymiskäyttäytymiseen, masennukseen ja ahdistukseen. Siten frontaalinen alfa-asymmetria on potentiaalinen biomarkkeri neuromodulaatiohoitojen vaikutuksista limbiseen järjestelmään.

Sidonnaisuudet: Ei artikkeliin liittyviä sidonnaisuuksia.

Kiitokset: Kiitän alkuperäisartikkelin kirjoittajakollegoita, Lihua Sunia ja Jari Peräkylää, sekä aiemmissa DBS-tutkimuksissa mukana olleita kollegoita, Maarja Brausea, Joonas Haapasaloa, Heini Huhtalaa, Kai Lehtimäkeä, Timo Möttöstä, Keith Ogawaa, Markus Polvivaaraa, Jukka Peltolaa, Kirsi Väyrystä, ja Juha Öhmania.

Alkuperäinen artikkeli: Lihua Sun, Jari Peräkylä, Kaisa M. Hartikainen. Frontal alpha asymmetry, a potential biomarker for the effect of neuromodulation on brain’s affective circuitry – Preliminary evidence from a deep brain stimulation study. Frontiers in Human Neuroscience. 2017; Dec 4;11:584. doi: 10.3389/fnhum.2017.00584. 

Lähteet

1.  Sun L, Peräkylä J, Hartikainen KM. Frontal alpha asymmetry, a potential biomarker for the effect of neuromodulation on brain’s affective circuitry-preliminary evidence from a deep brain stimulation study. Front Hum Neurosci. 2017;11. doi:10.3389/fnhum.2017.00584 2.  Fisher R, Salanova V, Witt T, et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. 2010;51(5):899-908. doi:10.1111/j.1528-1167.2010.02536.x 3.  Sun L, Peräkylä J, Polvivaara M, Öhman J, Peltola J, Lehtimäki K, Huhtala H, Hartikainen KM Human anterior thalamic nuclei are involved in emotion-attention interaction. Neuropsychologia. 2015;78. doi:10.1016/j.neuropsychologia.2015.10.001 4.  Hartikainen KM, Sun L, Polvivaara M, Brause M, Lehtimäki K, Haapasalo J, Möttönen T, Väyrynen K, Ogawa KH, Öhman J, Peltola J. Immediate effects of deep brain stimulation of anterior thalamic nuclei on executive functions and emotion-attention interaction in humans. J Clin Exp Neuropsychol. 2014;36(5). doi:10.1080/13803395.2014.913554 5.  Hartikainen KM, Siiskonen AR, Ogawa KH. Threat interferes with response inhibition. Neuroreport. 2012;23(7). doi:10.1097/WNR.0b013e3283531e74 6.  Hartikainen KM, Ogawa KH, Knight RT. Transient interference of right hemispheric function due to automatic emotional processing. Neuropsychologia. 2000;38(12). doi:10.1016/S0028-3932(00)00072-5 7.  Hartikainen KM, Ogawa KH, Soltani M, Knight RT. Emotionally arousing stimuli compete for attention with left hemispace. Neuroreport. 2007;18(18). doi:10.1097/WNR.0b013e3282f1ca18 8.  Mäki-Marttunen V, Kuusinen V, Brause M, Peräkylä J., Polvivaara M., Ribeiro R., Öhman J., Hartikainen K. Enhanced attention capture by emotional stimuli in mild traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2015;32(4). doi:10.1089/neu.2014.3557 9.  Broadway JM, Holtzheimer PE, Hilimire MR, Parks NA, Devylder JE, Mayberg HS, Corballis PM. Frontal theta cordance predicts 6-month antidepressant response to subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a pilot study. Neuropsychopharmacology. 2012;37(7):1764-1772. doi:10.1038/npp.2012.23 10.  Thibodeau R, Jorgensen RS, Kim S. Depression, anxiety, and resting frontal EEG asymmetry: a meta-analytic review. J Abnorm Psychol. 2006;115(4):715-729. doi:10.1037/0021-843X.115.4.715 11.  Harmon-Jones E, Gable PA. On the role of asymmetric frontal cortical activity in approach and withdrawal motivation: An updated review of the evidence. Psychophysiology. 2018;55(1):e12879. doi:10.1111/psyp.12879 12.  van der Vinne N, Vollebregt MA, van Putten MJAM, Arns M. Frontal alpha asymmetry as a diagnostic marker in depression: Fact or fiction? A meta-analysis. NeuroImage Clin. 2017;16:79-87. doi:10.1016/j.nicl.2017.07.006 13.  Hartikainen KM, Waljas M, Isoviita T, Dastidar P, Liimatainen S, Solbakk AK, Ogawa KH, Soimakallio S, Ylinen A, Ohman J. Persistent symptoms in mild to moderate traumatic brain injury associated with executive dysfunction. J Clin Exp Neuropsychol. 2010;32(7). doi:10.1080/13803390903521000 14.  Mäki-Marttunen V, Kuusinen V, Peräkylä J, Ogawa KH, Brause M, Brander A, Hartikainen KM. Greater Attention to Task-Relevant Threat Due to Orbitofrontal Lesion. J Neurotrauma. 2017;34(2). doi:10.1089/neu.2015.4390 15.  Liimatainen J, Peräkylä J, Järvelä K, Sisto T, Yli-Hankala A, Hartikainen KM. Improved cognitive flexibility after aortic valve replacement surgery. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2016;23(4). doi:10.1093/icvts/ivw170 16.  Sun L, Peräkylä J, Holm K, Haapasalo J, Lehtimäki K, Ogawa KH, Peltola J, Hartikainen KM.  Vagus nerve stimulation improves working memory performance. J Clin Exp Neuropsychol. 2017;39(10). doi:10.1080/13803395.2017.1285869 17.  Papez JW. A proposed mechanism of emotion. Arch Neurol Psychiatry. 1937;79:217-224. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7711480. 18.  Peräkylä J, Sun L, Lehtimäki K, Peltola J, Öhman J, Möttönen T, Ogawa KH, Hartikainen KM.Causal Evidence from Humans for the Role of Mediodorsal Nucleus of the Thalamus in Working Memory. J Cogn Neurosci. 2017;29(12):2090-2102. doi:10.1162/jocn_a_01176