Astman alatyypit luokiteltuna sen vaikeusasteen ja tasapainon perusteella

Elina MS Mäkikyrö | TOUKOKUU 2018 | Keuhkosairaudet | Yleislääketiede / Perusterveydenhuolto |

Elina MS Mäkikyrö
LL, tohtorikoulutettava
Ympäristöterveyden ja keuhkosairauksien tutkimuskeskus (CERH), Oulun yliopisto; Medical Research Center Oulu (MCR Oulu)

Jouni J.K. Jaakkola
LT, PhD, professori
Ympäristöterveyden ja
keuhkosairauksien tutkimuskeskus (CERH),
Oulun yliopisto ja Medical Research
center Oulu (MRC Oulu)

Maritta S. Jaakkola
LT, professori
Ympäristöterveyden ja
keuhkosairauksien tutkimuskeskus (CERH),
Oulun yliopisto ja Medical Research
center Oulu (MRC Oulu)

Astma ei ole vain yksi sairaus, vaan yleisnimike useammalle kokonaisuudelle, joiden taustalla on erilaisia tekijöitä ja joita yhdistää samankaltainen oirekuva.1 Astman alatyypityksen on ajateltu auttavan sairauden monimuotoisuuden taustalla olevien tekijöiden selvittämisessä.2 Lisäksi astmaatikkojen eri alatyyppien tunnistaminen saattaisi tulevaisuudessa mahdollistaa hoitojen tarkemman henkilökohtaisen kohdistamisen.3 

Aikuisia astmaatikkoja on luokiteltu useassa tutkimuksissa.4-7 Julkaisimme Respiratory Research -lehdessä artikkelin Subtypes of asthma based on asthma control and severity: a latent class analysis.8 Siinä muodostettiin astman alatyyppejä perustuen kyselylomakkeilla saatuun tietoon. Aiemmissa tutkimuksissa on käytetty luokittelumuuttujina laajaa skaalaa kliinisten mittausten tuloksia, astman riskitekijöitä ja astman manifestaatioita. Ongelmana tässä on se, että aina epidemiologisessa tutkimuksessa tai perusterveydenhuollossa ei ole mahdollista tehdä laajaa kliinistä tutkimusta kaikille tutkittaville. Toisaalta erilaisia lähestymistapoja alaluokitteluun tarvitaan myös siksi, että lisäämällä luokittelumuuttujiin sekä riskitekijöitä (tupakointi, ylipaino yms.) että löydöksiä (oireet, keuhkofunktiotulokset, verikokeiden tulokset yms.), on jatkotutkimus riskitekijöiden tarkemmaksi selvittämiseksi monimutkaisempaa. 

Kliinisessä työssä astman tasapaino ja vaikeusaste ovat keskeisiä. Näillä astman ominaisuuksilla on osittain samoja piirteitä, mutta niiden arvioiminen erikseen on tärkeää. Astman tasapainoa voidaan arvioida esimerkiksi erilaisten kyselyiden avulla tai astman aiheuttaman terveydenhuollon käytön perusteella.9,10 Global Initiative for Asthma:n mukaan astman tasapaino tulisi luokitella kolmeen luokkaan: ”tasapainossa”, ”osittain tasapainossa” tai ”epätasapainossa”.11 Astman vaikeusaste määritellään ATS/ERS-ohjeistuksen mukaan ”vaikeutena saada astma tasapainoon oikeaoppisesta hoidosta huolimatta”.12 Tavoitteenamme oli muodostaa nämä kaksi näkökulmaa huomioiden astman alatyyppejä, jotka olisivat hyödyllisiä sekä tutkimuskäytössä että avohoidossa kliinisessä työssä. 

Aineisto ja metodit
Tutkimuksemme pohjautui Astman omahoito -kyselyyn ja -aineistoon. Astman Omahoito on vuonna 2012 käynnistetty väestöpohjainen poikittaistutkimus, jonka aineisto muodostuu 17–73-vuotiaista Oulun yliopistollisen sairaalan vastuualueella asuvista, astmalääkkeiden erityiskorvattavuuteen oikeutetuista astmaatikoista. Kyselyyn osallistui lopulta 1 995 astmaatikkoa.13 Luokittelumuuttujia olivat: 1. Hoitavien astmalääkkeiden käyttö, 2. Lyhytvaikutteisten avaavien astmalääkkeiden käyttö, 3. Suun kautta otettavat kortisonikuurit, 4. Antibioottien määrä astman pahenemisvaiheiden aikana, 5. Terveydenhuollon palvelujen käyttö ja sairauslomat astman vuoksi ja 6. St. Georgen hengitysvaikeuksia koskevan kyselylomakkeen pisteytys.14,8 Analyysimenetelmänä käytimme Latenttiluokka-analyysiä.15 Teimme alatyypityksen erikseen naisille ja miehille, koska havaitsimme naisilla muodostuvien astman alatyyppien peittävän alleen miehillä mahdollisesti muodostuvat alatyypit.

Astman alatyypit tasapainon ja vaikeusasteen mukaan
Tunnistimme aineistossamme neljä astman alatyyppiä naisille ja kolme miehille (Kuva 1). Naisilla (n=1 303) astman alatyypit ja niiden osuus väestöstä olivat: 1. Lievä astma, tasapainossa 41 % (95 % luottamusväli 35-46 %), 2. Keskivaikea astma, osittain tasapainossa 24 % (19-28 %), 3. Vaikeusaste epävarma, epätasapainossa 26 % (20-32 %) ja 4. Vakava astma, epätasapainossa 9 % (6-12 %). Miehillä tunnistetut alatyypit olivat: 1. Lievä astma, tasapainossa 31 % (22-39 %), 2. Vaikeusaste epävarma, epätasapainossa 53 % (44-62 %) ja 3. Vakava astma, osittain tasapainossa 17 % (12-21 %) (Kuva 1). Kuvassa 1 on esitetty eri luokkien ominaisuudet +, ++ ja – -merkein osoittamaan, kuinka paljon kutakin ominaisuutta luokan sisällä todennäköisesti esiintyy. 

• Luokka 1 oli naisilla ja miehillä hyvin samanlainen. Sitä kuvasivat terveiden henkilöiden tasolla oleva St. Georgen pisteytys, säännöllinen hoitavan lääkkeen käyttö, vain ajoittainen avaavan lääkkeen tarve, eikä lainkaan per os -lääkkeitä, akuutteja sairaalakäyntejä eikä sairauspoissaoloja astman vuoksi. 

• Luokkaa 2 kuvasivat naisilla säännöllinen (86 %) hoitavan lääkkeen käyttö, ajoittainen avaavan lääkkeen tarve, ajoittaiset antibiootti- ja kortisonikuurit astman vuoksi, ajoittaiset akuutit terveydenhuollon käynnit tai sairauslomat, sekä St. Georgen pisteytyksessä jonkin verran nousua. Nämä henkilöt hakeutuvat astmansa vuoksi hoitoon ja pyrkivät käyttämään lääkkeitä oireisiinsa, mutta eivät siitä huolimatta saavuta astmansa suhteen erinomaista tasapainoa. 

• Luokka 3 naisilla ja luokka 2 miehillä olivat samankaltaisia. Niitä kuvasivat päivittäinen hoitavan lääkkeen käyttö ja ajoittainen avaavan lääkkeen käyttö, mutta huolimatta pääosin St. Georgen pisteiden mukaan huonointa astmatasapainoa kuvaavasta pistemäärästä, nämä henkilöt eivät käytä p.o. -lääkityksiä eivätkä hakeudu terveydenhuollon akuuttikäynneille. Näissä luokissa astman vaikeusastetta ei siis voida määritellä, koska potilaat eivät hyödynnä hoitomahdollisuuksia astmansa hallitsemiseksi. 

• Luokka 4 naisilla ja luokka 3 miehillä olivat myös toistensa kaltaisia. Näitä kuvasti yli 90-prosenttisesti päivittäisen hoitavan lääkkeen käyttö, noin 50-prosenttisesti päivittäinen avaavan lääkkeen käyttö, runsas p.o. -lääkkeiden käyttö astman vuoksi, ja näistä huolimatta korkeat oirepisteytykset. Erona naisten ja miesten välillä näissä luokissa oli se, että miehet eivät tässäkään luokassa näytä hakeutuvan terveydenhuollon akuuttivastaanotolle tai sairauslomalle, kun taas naiset käyttävät palveluita enemmän. Myös p.o. -lääkkeiden määrässä oli naisten ja miesten välillä eroa näissä luokissa. Naisilla yli kolmen antibioottikuurin todennäköisyys tässä luokassa oli 64 %, kun miehillä vastaava luku oli 21 %. Myös kortisonikuurien osalta oli naisilla käyttö aktiivisempaa. 

Huolestuttava havainto luokittelussa oli se, että erityisesti miehillä sen alaluokan (luokka 2) osuus, jossa astman vaikeusastetta ei huonoon hoitoon hakeutumisen vuoksi voitu määritellä, oli 53 % (44-62 %) väestöstä. Naisilla vastaavan alaluokan (luokka 3) osuus oli 26 % (20-32 %). 

Luokkiin sijoittumista ennustavat tekijät
Tutkimme aineistossamme myös iän, BMI:n, allergisten sairauksien ja COPD:n vaikutusta astman alatyyppeihin sijoittumiseen. Vertailuluokkana käytimme sekä naisilla että miehillä luokkaa 1 ”lievä astma, tasapainossa”. Naisilla yli 60 vuoden ikä ennusti kuulumista luokkaan 3 ”vaikeusaste epävarma, epätasapainossa” (luokkaan kuulumista ennustava OR 22,25 (95 % luottamusväli 3,30-149,98). Myös miehillä riski kuulua luokkaan ”vaikeusaste epävarma, epätasapainossa” oli yli 60-vuotiailla selvästi kohonnut: OR 5,32 (95 % luottamusväli 1,64-17,28). Miehillä ikä ennusti myös luokkaa 3, eli ”vakava astma, osittain tasapainossa” (OR yli 60-vuotiailla 4,84; 1,25-18,77). Lisäksi ylipaino (BMI yli 30) ennusti kuulumista vaikeampiin astman alaluokkiin. 

Naisilla ylipainon OR liittyen luokkaan 3 ”vaikeusaste epävarma, epätasapainossa” oli 4,34 (2,53-7,44) ja miehillä vastaavasti 4,60 (2,26-9,36). Naisilla BMI yli 30 ennusti kuulumista luokkaan 4 eli ”vakava astma, epätasapainossa” (OR 3,20; 1,71-5,98) ja miehillä luokkaan 3 eli ”vakava astma, osittain tasapainossa” (OR 4,53; 2,07-9,90). Allergiset sairaudet ennustivat naisilla luokkaa 4 eli ”vakava astma, epätasapainossa” (OR 1,84; 1,03-3,28). Miehillä allergiset sairaudet eivät olleet minkään luokan merkittävä ennustetekijä. COPD-diagnoosi ennusti sekä naisilla että miehillä vakavampia ja huonommassa tasapainossa olevia astmaluokkia. Naisilla COPD:n OR luokkaan 4 eli ”vakava astma, epätasapainossa” oli 10,74 (4,83-23,88) ja miehillä luokkaan 3 eli ”vakava astma, osittain tasapainossa” 9,57 (4,62-19,83).

Pohdintaa
Tutkimuksemme osoitti, että kliinisesti merkittäviä astman alatyyppejä pystytään tunnistamaan myös kyselyssä saatavan tiedon perusteella. Onnistuimme muodostamaan naisille ja miehille astman alatyyppejä, jotka kuvastavat hyvin sekä astman tasapainoa että vaikeusastetta. Tunnistimme myös tekijöitä, jotka ennustavat henkilön astman kuulumista vaikeampien manifestaatioiden alatyyppeihin. Huolestuttava havainto tutkimuksessamme oli se, että varsin iso joukko astmaatikoista, erityisesti miehistä, ei hyödynnä terveydenhuollon palveluita eikä lääkehoitomahdollisuuksia, vaikka St. Georgen pisteytyksen mukaan astma heikentää heidän elämänlaatuansa selkeästi. Erityisesti iäkkäämmillä naisilla todettiin kohonnut riski kuulua sellaiseen astman alatyyppiin, jossa astman vaikeusastetta on vaikea määrittää. Tämä kertoo siitä, että erityisesti vanhusten astman hoidon ohjeistamiseen tulee kiinnittää enemmän huomiota tulevaisuudessa.

Yhteenveto

Astman eri alatyyppien tunnistaminen on noussut viimeaikaisessa tutkimuksessa tärkeäksi teemaksi. Konsensusta parhaiden luokittelumenetelmien ja -muuttujien valinnasta ei ole vielä saavutettu. Perusterveydenhuollon kliinistä työtä ja suuria epidemiologisia tutkimuksia varten tulisi löytää keinoja luokitella astmaatikkoja tavoilla, jotka eivät perustu pelkästään yksityiskohtaisiin, laajoihin kliinisiin tutkimuksiin. Havaitsimme Astman Omahoito -tutkimuksessa, että kyselymuuttujien avulla astmaatikot pystytään jakamaan alatyyppeihin, jotka kuvastavat hyvin astman tasapainoa ja vaikeusastetta. Lisäksi löysimme riskitekijöitä, jotka ennustavat kuulumista näihin eri alatyyppeihin. Kliinisessä työssä tulisi jatkossa kiinnittää huomiota erityisesti miehiin ja iäkkäämpiin astmaatikkoihin, koska heillä astman hyvää tasapainoa vaikuttaa olevan vaikeampi saavuttaa.

Tutkimusta ovat rahoittaneet Emil Aaltosen säätiö, Hengityssairauksien tutkimussäätiö, Väinö ja Laina Kiven säätiö, Suomen tuberkuloosin vastustamisyhdistuksen säätiö ja Suomen Akatemia, Terveystieteet (no, 266314).

Sidonnaisuudet:
Mäkikyrö: Ei sidonnaisuuksia.  
J. Jaakkola: Ei sidonnaisuuksia tämän artikkelin suhteen.
M. Jaakkola: Ei sidonnaisuuksia tämän artikkelin suhteen.

Lähteet

1. Howard R, Rattray M, Prosperi M, Custovic A. Distinguishing Asthma Phenotypes Using Machine Learning Approaches. Curr Allergy Asthma Rep 2015;15:38. 2. Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy 2012;67:835-846. 3. Deliu M, Sperrin M, Belgrave D, Custovic A. Identification of Asthma Subtypes Using Clustering Methodologies. Pulm Ther 2016;2:19-41. 4. Jeong A, Imboden M, Hansen S, Zemp E, Bridevaux P-O, Lovison G, Schildler C, Probst-Hensch N. Heterogeneity of obesity-asthma association disentangled by latent class analysis, the SAPALDIA cohort. Respir Med 2017;125:25-32. 5. Park SY, Baek S, Kim S, Yoon S-y, Kwon H-S, Chang Y-S, Cho YS, Jang A-S, Park JW, Nahm D-H, Yoon H-J, Cho S-H, Cho Y-J, Choi BW, Moon H-B, Kim T-B. Clinical Significance of Asthma Clusters by longitudinal Analysis in Korean Asthma Cohort. PlosOne 2013;8(12);e83540. 6. Kim T-B, Jang A-S, Kwon H-S, Park J-S, Chang Y-S, Cho S-H, Choi BW, Park J-W, Nam D-H, Yoon H-J, Cho Y-J, Moon H-B, Cho YS, Park C-S. Identification of asthma clusters in two independent Korean adult asthma cohorts. Eur Respir J 2013;41:1308-1314. 7. Ilmarinen P, Tuomisto LE, Niemelä O, Tommola M, Haanpää J, Kankaanranta H. Cluster Analysis on Longitudinal Data of Patients with Adult-Onset Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5(4):967-978. 8. Mäkikyrö EMS, Jaakkola MS, Jaakkola JJK. Subtypes of asthma based on asthma control and severity: a latent class analysis. Respiratory Research 2017;18:24. 9. Cazzoletti L, Marcon A, Janson C, Corsico A, Jarvis D, Pin I, Accordini S, Almar E, Bugiani M, Carolei A, Cerveri I, Duran-Tauleria E, Gislason D, Gulsvik A, Jõgi R, Marinoni A, Martínez-Moratalla J, Vermeire P, de Marco R. Asthma control in Europe: a real-world evaluation based on an international population-based study. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1360-1367. 10. Lee T, Kim J, Kim S, Kim K, Park Y, Kim Y, Lee YS, Kwon H-S, Kim S-H, Chang Y-S, Cho YS, Jang A-S, Park J-W, Nahm D-H, Yoon H-J, Cho S-H, Cho Y-J, Choi BW, Moon H-B, Kim T-B. Risk Factors for Asthma-Related Healthcare Use: Longitudinal Analysis Using the NHI Claims Database in a Korean Asthma Cohort. PLoS ONE 2014;9:e112844. 11. National Heart Lung and Blood Institute. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda (MD): National Institutes of Health; 2006. National Heart Lung and Blood Institute publication no. 02-3659. 12. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, Boushey HA, Busse WW  et al. American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force on Asthma Control and Exacerbations. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:59-99. 13. Hyrkäs H, Ikäheimo TM, Jaakkola JJK, Jaakkola MS. Asthma control and cold weather-related respiratory symptoms. Respir Med 2016;113:1-7.doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.005. 14. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM,  Littlejohns P . A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George’s Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis 1992;145:1321-1327. 15. Collins LM, Lanza ST. Latent Class and Latent Transition Analysis: With Applications in the Social, Behavioral, and Health Sciences. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.; 2010.