Kortisonisynteesi suolen seinämässä – kumma juttu?

Hanne Salmenkari | Loka 2018 | |

Hanne Salmenkari
FM, tohtorikoulutettava
Lääketieteellinen tiedekunta,
Medicum, Farmakologia,
Helsingin yliopisto

Riitta Korpela
FT, professori
Lääketieteellinen tiedekunta,
Medicum, Farmakologia,
Helsingin yliopisto

Ninni Mattila
LK
Lääketieteellinen tiedekunta,
Medicum, Farmakologia,
Helsingin yliopisto

Heikki Vapaatalo
LKT, emeritusprofessori
Lääketieteellinen tiedekunta,
Medicum, Farmakologia,
Helsingin yliopisto

Lisämunuaiset, nuo parilliset, aikuisella ihmisellä 5 g:n (x 2) kokoiset sisäeritysrauhaset, lepäävät tavallisesti munuaisten päällä kuin pipolakit paksun rasvakerroksen ympäröiminä, ja ovat painoltaan noin 1/30 munuaisten painosta. Vastasyntyneellä suhde on 1/3. Koe-eläimellämme hiirellä lisämunuainen on vanhanaikaisen nuppineulan pään kokoinen.

Kuoren kolme kerrosta ovat erikoistuneet glukokortikoidien (kortisoli ihmisellä, kortikosteroni hiirellä, zona fasciculatassa), mineralokortikoidien (pääasiassa aldosteroni zona glomerulosassa) ja androgeenisten hormonien (zona reticulariksessa) eritykseen. Glukokortikoidien entsyymikatalysoidun synteesin lähtöaineena on aina kolesteroli (Kuva 1). Ydinkerros vapauttaa verenkiertoon ensisijaisesti adrenaliinia, mutta myös noradrenaliinia. Kortisoli ja adrenaliini ovat tunnetusti stressi- ja ”hätähormoneita”. Kortisolin eritystä säädellään hypotalamus-hypofyysi-lisämunuaiskuoriakselin toiminnalla. 

Vuonna 1950 fysiologian tai lääketieteen Nobelin palkinnon jakoivat kolme tutkijaa: E.C. Kendall, T. Reichstein ja P.S Hench ”for their discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex, their structure and biological effects”. Heitäkin kummastuttaisi nyt yli puoli vuosisataa myöhemmin tehdyt havainnot, että monissa muissakin kudoksissa, kuten ruoansulatuskanavassa, syntetisoidaan ainakin glukokortikoideja.1-4

Erityksen säätely
Toisin kuin lisämunuaisessa, suolen glukokortikoidituotto ei ole ainakaan koe-eläimissä stimuloitavissa ACTH:lla, vaan suolessa sitä säätelevät tuumorinekroositekijä alfa (TNFα)5 ja transkriptiotekijä liver receptor homolog-1 (LRH-1).6,7 Omien tutkimustemme perusteella mukana säätelevänä tekijänä tai ainakin synteesin aktivoijana olisi myös paikallisesti muodostuva angiotensiini II. LRH-1 muistuttaa lisämunuaisissa ilmentyvää vastaavaa steroidogenic factor-1:a (SF-1), jota ei ole löydetty suolen mukoosan kryptasoluista. Niinpä lisämunuaisista poiketen hypotalamus-hypofyysiakselilla ja luultavasti ei myöskään enteerisellä hermostolla ole osuutta suoliston kortikosteroidisynteesissä.7 

Sen sijaan erilaiset immunologiset stressitekijät ja niitä seuraava T-lymfosyyttien aktivaatio ja edelleen keskeisenä TNFα toimivat stimuloijina. Se, samoin kuin LRH-1, lisää kortikosteroidisynteesin loppuvaiheen keskeisten CYP-entsyymien (CYP11A1 ja CYP11B1) ilmentymistä samoin kuin SF-1 tekee lisämunuaisessa.8 Normaalioloissa näiden määrät ovat suolen epiteelissä varsin vähäisiä.9 Kortikosteroidin pitoisuudet tai in vitro -vapautuminen suhteutettuna kudoksen proteiinimäärään tai verrattuna seerumin vastaaviin pitoisuuksiin ovat pieniä ja alttiita verenkierrosta tulevalle kontaminaatiolle. Kortikosteroidien tuotto vaihtelee koe-eläimellä omien tutkimustemme mukaan ruoansulatuskanavan eri osissa huomattavasti (Kuva 2).3 

Kortikosteroidit suolen tulehduksessa
Kun TNFα on ilmeinen keskeinen säätelytekijä, on mielenkiintoista, että sen säätelytoiminta on erilaista riippuen siitä, onko suolessa akuutti vai krooninen tulehdustila. Akuutissa tulehduksessa suolen epiteelissä aktivoituneet makrofagit ja auttaja-T-solut erittävät TNFα:a, joka suoliston kryptien epiteelisoluissa stimuloi LRH-1:n välityksellä paikallista glukokortikoidien muodostusta ja hillitsee tulehdusreaktioita.10 Kroonisessa tulehduksessa proinflammatorinen TNFα pienentää NF-kappaB:n ja JNK:n (c-Jun- N-terminal kinases) signaalireittien kautta kortikosteroidien muodostuksen keskeisten CYP-entsyymien (CYP11A1 ja CYP11B1) ilmentymistä ja edelleen glukokortikoidien tuottoa ylläpitäen näin kroonista tulehdusta.11

Paikallinen glukokortikoidituotto ja tulehdukselliset suolistosairaudet
Edellä esitetyn perusteella herää luonnollinen kysymys, mikä on suolen epiteelin oman kortikoidisynteesin mahdollinen osuus tulehduksellisissa suolistosairauksissa (IBD), Crohnin taudissa ja haavaisessa paksusuolen tulehduksessa. Niiden taustalla ovat immunologiset mekanismit, joita ei vielä täysin tunneta. Silti glukokortikoidit biologisten lääkkeiden ohella ovat hoidon perustana. Näyttää siltä, että häiriöt suolen epiteelin omassa glukokortikoidisynteesissä altistavat IBD:lle, koska on osoitettu, että suolibiopsioissa kortikosteroidin keskeisten CYP-entsyymien (CYP11A1 ja CYP11B1) ilmentyminen ja kortisolin tuotto ovat vähentyneet leesioiden ympärillä.12 

Paikallisen kortikoidisynteesin osuudesta IBD:ssä puhuu havainto, että kroonisessa suolen tulehduksessa, erityisesti haavaisessa paksusuolentulehduksessa, alentuneen LRH-1:n ilmentymisen ja alentuneen kortisolin tuoton lisäksi on vähentynyt tumareseptorin PPARγ:n (peroxisome proliferator activated receptor gamma) ilmentyminen. Tämä tekijä osallistuu tulehdusvasteisiin anti-inflammatorisena mm. suoliston epiteelin eheyden säätelyssä ja sen uusiutumisessa.13 Glukokortikoidien osuutta IBD:ssä mutkistaa mm. havainto, että kortikotropiinia vapauttava hormoni/tekijä (CRH/CRF) saattaa olla mukana suolistotulehduksessa. Hiirikanta, jolta puuttuu mainittu tekijä, on herkempi kehittämään dekstraanisulfaatilla aiheutettua tulehdusta, mitä käytetään IBD:n mallina, kuin ne hiiret, joilla kyseistä tekijää ilmenee. CRF:llä on anti-inflammatorinen vaikutus näillä hiirillä, vaikka itse glukokortikoidin lisäämisellä tulehdus ei lievittynyt.14 Vaikutus saattaisi liittyä tollinkaltaisen reseptori 4:n (TLR4) puutteellisen ilmentymisen korjaantumiseen CRF:n vaikutuksesta. Rohkeana johtopäätöksenä esitettiin, että CRF:stä saatettaisiin kehittää hoitoa IBD:hen.14 

Glukokortikoidituotto syöpäsoluissa
Paksusuolen syövän solut kykenevät tuottamaan glukokortikoideja, ja ne ilmentävät steroidogeneesiin tarvittavia tekijöitä ja entsyymejä LRH-1, CYP11A1 ja CYP11B1 sekä CYP17. Mutatoituneiden epiteelisolujen kyky tuottaa glukokortikoideja saattaa edesauttaa kasvaimen kehitystä ja karkaamista elimistön immunologisesta säätelystä.15 PPAR-gamma säätelee tulehduksen lisäksi epiteelisolujen erilaistumista ja apoptoosia. Joillakin paksusuolen syöpäpotilailla PPAR-gamman ilmentyminen on vähentynyt, ja sen aktivaation on havaittu estävän kasvaimen kehittymistä vähentämällä solunjakautumista ja lisäämällä apoptoosia.16 11β-hydroksisteroidi dehydrogenaasi II (11βHSD2) -entsyymi muuttaa kortisolia ja kortikosteronia toisikseen mm. suolen epiteelissä. 11βHSD-poistogeenisille hiirille ei kehity prostaglandiini E2 -riippuvaista paksusuolen adenoomaa. Estämällä lääkkeellisesti kyseistä entsyymiä voisi kasvaimen glukokortikoidiaktiivisuus lisääntyä ja kasvaimen kasvu estyä monella eri mekanismilla.17 

Reniini-angiotensiinijärjestelmä (RAS) suolistossa ja yhteys kortikosteronin muodostukseen
Verenpaineen säätelystä vastaava reniini-angiotensiinijärjestelmä on yllättäen osoittautunut tärkeäksi suoliston tulehduksen säätelyssä.18-20 Omissa tutkimuksissamme4 olemme pyrkineet selvittämään, liittyvätkö nämä kaksi tulehduksen säätelyjärjestelmää toisiinsa suolistossa, sillä angiotensiini II on yksi glukokortikoidisynteesin stimuloijista lisämunuaisessa. Olemme havainneet, että angiotensiini II stimuloi glukokortikoidituottoa hiiren ohutsuolessa ja ACE-estäjä kaptopriili vähentäa Cyp11b1 mRNA:n ilmentymistä paksusuolessa.4,21 

Yhteenveto

Glukokortikoidien synteesiä tapahtuu paikallisesti useissa kudoksissa mm. ruoansulatuskanavan kaikissa osissa ilmeisesti suolen mukoosassa, mutta huomattavasti vähemmän kuin lisämunuaisessa. Kortikotropiini (ACTH) ei stimuloi suolistossa glukokortikoidien muodostusta, vaan sitä säätelee immunologinen aktivaatio, kuten TNFα ja LRH-1 sekä angiotensiini II, jota myös tuotetaan suolistossa. Paikallinen glukokortikoidimuodostus voi olla tärkeä suoliston immuunipuolustuksen kannalta ja tulehduksellisten suolistosairauksien patogeneesissä. Myös paksusuolen syöpäsoluilla on kyky tuottaa glukokortikoideja, minkä merkitys ei ole selvillä. 

Sidonnaisuudet:
Salmenkari: Apuraha 
(Juhani Ahon Lääketieteellinen Tutkimussäätiö rs).
Mattila: Ei sidonnaisuuksia.
Korpela: Ei sidonnaisuuksia.
Vapaatalo: Apuraha (Einar och Karin Stroems Stiftelse).

Lähteet

1. Davies E, MacKenzie SM. Extra-adrenal production of corticosterone. Brief review. Clin Exp Pharmacol Physiol 2003;38:437-445. 2. Taves MD, Gomez-Sanchez CE, Soma KK. Extra adrenal glucocorticoids and mineralocorticoids: evidence for local synthesis, regulation, and function. Am J Physiol Endocrinol Metabolism 2011;301:11-24. 3. Mattila N, Salmenkari H, Vapaatalo H. Glukokortikoidisynteesi suolistossa – tuskin turhaan. Suomen Lääkärilehti 2016;132:561-565. 4. Salmenkari H, Issakainen T, Vapaatalo H, Korpela R. Local corticosterone production and angiotensin-I converting enzyme shedding in a mouse model of intestinal inflammation. World J Gastroenterol 2015;21:10072-10079.  5. Noti M, Corazza N, Tuffin G, Schoonjans K, Brunner T. Lipopolysaccharide induces intestinal glucocorticoid synthesis in a TNFα-dependent manner. FASEB J 2010;24:1340-1346. 6. Mueller M, Cima I, Noti M, Fuhrer A, Jacob S, Dubuquoy L, ym. The nuclear receptor LRH-1 critically regulates extra adrenal glucocorticoid synthesis in the intestine. J Exp Med 2006;203:2057-2062. 7. Mueller M, Atanasov A, Cima I, Corazza N, Schoonjans K, Brunner T. Differential regulation of glucocorticoid synthesis in murine intestinal epithelial versus adrenocortical cell lines. Endocrinology 2007;148:1445-1453. 8.  Papadimitrou A, Prifitis KN. Regulation of the hypothalamic – pituitary – adrenal axis. Neuroimmunomodulation 2009;16:265-271. 9. Cima I, Corazza N, Dick B, ym. Intestinal epithelial cells synthetize glucocorticoids and regulate T cell activation. J Exp Med 2004;200:1635-1646. 10. Noti M, Corazza N, Mueller C, ym. TNFα suppresses acute intestinal inflammation by inducing local glucocorticoid synthesis. J Exp Med 2010;201:1057-1066. 11. Huang SC, Lee CT, Chung BC. Tumor necrosis factor suppresses NR5A2 activity and intestinal glucocorticoid synthesis to sustain chronic colitis. Sci Signal 2014 doi:10.1126/scisignal.2004786. 12. Coste A, Dubuquy I, Barnouin R, ym.  LRH-1 –mediated glucocorticoid synthesis in enterocytes protects against inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:13098-13103.  13. Bouguen G, Langlois A, Djouina M, ym. Intestinal steroidogenesis controls PPARgamma expression in the colon and is impaired during ulcerative colitis. Gut 2015;64:901-910. 14. Chaniotou Z, Giannogonas P, Theoharis S, ym. Corticotropin-releasing factor regulates TLR4 expression in the colon and protects mice from colitis. Gastroenterology 2010;139:2083-2092.  15. Sidler D, Renzulli P, Schnoz C, ym. Colon cancer cells produce immunoregulatory glucocorticoids. Oncogene 2011;30:2411-2419. 16. Feilchenfeldt J, Brundler MA, Soravia C ym. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPRAs) and associated transcription factors in colon cancer: Reduced expression of PPAR gamma coactivator 1 (PGC-1). Cancer Lett 2004;203:25-33. 17. Jiang L, Yang S, Yin H, ym. Epithelial specific deletion of 11beta-HSD2 hinders Apcmin/+mouse tumorigenesis. Mol Cancer Res 2013;11:1040-1050. 18.  Lieberman J, Sastre A. Angiotensin-converting enzyme activity in postmortem human tissues. Lab Invest 1983;48:711-717. 19. Hayaskari M, Amano K, Izumi H, Murakami S. Purification of angiotensin- converting enzyme from human intestine. Adv ExpMed Biol 1989;247B:365-370. 20. Savinen A, Vapaatalo H. Reniini-angiotensiinijärjestelmä (RAS) suolessa – mitä se siellä? Duodecim 2014;130:2086-2091. 21. Salmenkari H, Holappa M, Forsgård R, ym. Orally administered angiotensin-converting enzyme-inhibitors captopril and isoleucine-proline-proline have distinct effects on local renin-angiotensin system and corticosterone synthesis in dextran sulfate sodium-induced colitis in mice. J Physiol Pharmacol 2017;68:355-362.