Isän iän, painon ja tupakoinnin vaikutukset syntyneiden lasten terveyteen

Viveca Söderström-Anttila | Loka 2018 | Keuhkosairaudet | Onkologia ja Hematologia | Diabetes ja Sydänsairaudet | Yleislääketiede / Perusterveydenhuolto |

Viveca Söderström-Anttila
Dosentti, erikoislääkäri
Helsingin yliopisto ja HYKS,
Naistentaudit ja synnytykset,
Lisääntymislääketieteen yksikkö

On yleisesti tunnettua, että monet äidin ominaisuuksiin liittyvät tekijät, kuten korkea ikä ja tietyt elintavat hedelmöityshetkellä ja raskauden aikana, vaikuttavat haitallisesti syntyneiden lasten terveyteen sekä lyhyellä että pitkällä tähtäimellä. Sen sijaan tutkittua tietoa isän tekijöiden vaikutuksista lasten terveyteen on rajallisesti. Länsimaissa synnyttäjien ikä on viime vuosina ollut nousussa ja rinnakkain tämän kanssa myös miesten ikä on nykyisin korkeampi isäksi tullessa.1 Kun mies vanhenee, siittiöissä esiintyvien de novo -mutaatioiden määrä lisääntyy aiheuttaen kohonnutta riskiä sille, että lapsi saattaa kantaa sairautta aiheuttavaa vahingollista mutaatiota.2 Lisäksi isän korkea ikä on yhdistetty autosomien ja sukukromosomien aneuploidiaan.3 Elintavoista huono ravitsemus saattaa heikentää useita aineenvaihduntaprosesseja4 ja tupakointi voi aiheuttaa sekä DNA- että kromosomivaurioita siittiöissä.5

Tänä vuonna on julkaistu systemaattinen katsausartikkeli, jossa arvioitiin hedelmöityshetkellä todettujen, isään liittyvien tekijöiden (ikä, BMI, pituus, paino ja tupakointi) vaikutusta lapsen epäsuotuisiin, välittömiin ja pitkäaikaisiin terveystuloksiin.6 Kirjallisuuskatsauksen perusteella identifioitiin yli 14 000 artikkelia, joista 238 sisällytettiin systemaattiseen katsausartikkeliin.6 Selvitettiin isän tekijöiden vaikutukset seuraavien terveysaspektien esiintyvyyteen: ennenaikaisuus, matala syntymäpaino, kasvun hidastuma, epämuodostuma, kromosomipoikkeavuus, psykiatriset häiriöt, kuolleisuus, heikentynyt neurologinen tai kognitiivinen kehitys sekä aineenvaihdunnalliset häiriöt.

Isän iän vaikutus lapsen terveyteen
• Välittömät vaikutukset lapsen terveyteen
Isän korkeampi ikä ei näyttäisi lisäävän lapsen riskiä syntyä ennenaikaisena tai pienipainoisena. Sen sijaan todettiin iäkkäämpien isien lapsilla lievästi kohonnut riski kohdunsisäiseen kuolemaan ja huuli- ja suulakihalkioihin. Toisaalta lapsen riski sairastua gastroskiisiin oli pienempi, jos isän ikä oli 35–40 vuotta, verrattuna tätä nuorempiin isiin.6

Identifioitiin 23 julkaisua, joissa oli tutkittu isän iän vaikutusta lapsen kromosomipoikkeavuuksiin. Yhteensä nämä tutkimukset sisälsivät yli 37 000 lasta, joilla oli todettu 21-trisomia. Meta-analyysin mukaan todettiin pieni mutta tilastollisesti merkitsevästi kohonnut riski lapsen 21-trisomiaan isän vanhetessa (yhdistetty estimaatti 1,13, 95 % Cl 1,05-1,23).6

• Myöhäisemmät vaikutukset lapsen terveyteen
Toistaiseksi on julkaistu 22 tutkimusta, joissa on arvioitu isän iän vaikutuksia lapsen nuoruusiän sairastuvuuteen, kuten syöpään, diabetekseen, ylipainoon sekä kuolleisuuteen. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että ikääntyvien isien lapsilla on kohonnut riski sairastua erilaisiin syöpiin.7 Vuonna 2015 julkaistun meta-analyysin mukaan lapsen riski sairastua akuuttiin lymfoblastiseen leukemiaan (ALL) kasvoi sekä äidin että isän iän mukaan.8 Oldereidin ym (2018) tekemän meta-analyysin mukaan assosiaatiota ALL:aan isän kasvavaan ikään ei voitu todeta.6 Mahdollinen selitys eri tutkimuksissa todetulle erolle voi olla, että Oldereidin meta-analyysiin valittiin ainoastaan äidin iän suhteen kontrolloituja tutkimuksia.6 Nykytiedon valossa on mahdollista, että isän korkeampi ikä saattaa lievästi nostaa lapsen riskiä sairastua tiettyihin lapsuusiän syöpiin, mutta tutkimusnäyttö tähän suuntaan on heikko.

Riskit tiettyihin psykiatrisiin sairauksiin, kuten autismiin ja skitsofreniaan, näyttäisivät kasvavan isän lisääntyvän iän myötä. Oldereidin ym (2018) tekemään meta-analyysiin lapsen autismiesiintyvyyden ja isän iän assosiaatiosta sisällytettiin 16 tutkimusta, joiden tuloksia oli kontrolloitu äidin iän suhteen.6 Todettiin, että riski autismiin tai autismispektrin häiriöihin kasvoi isän iän myötä (yhdistetty estimaatti 1,25, 95 % Cl 1,20-1,30). Nämä löydökset olivat linjassa aiemmin tehtyjen meta-analyysien kanssa.9,10

Meta-analyysiin skitsofrenian esiintyvyydestä sisällytettiin 11 alkuperäistutkimusta, myöskin kaikki kontrolloituina äidin iän suhteen. Kohonnut riski sairastua skitsofreniaan assosioitui isän lisääntyneeseen ikään (yhdistetty estimaatti 1,31, 95 % Cl 1,23-1,38).6 Vastaaviin tuloksiin on päädytty aiemmissa meta-analyyseissä.11-13

Tehdyt tutkimukset eivät toistaiseksi anna vastausta siihen, onko yhteyttä isän iän ja lapsen diabeteksen tai ylipainon välillä. Sen sijaan korkeampi ikä isällä näyttäisi lisäävän jälkeläisen kuolleisuusriskiä lapsuudessa tai nuoressa aikuisiässä.

Isän pituuden, painon ja painoindeksin vaikutus lapsen terveyteen
Tähän asti on julkaistu 13 tutkimusta, joissa riittävän kontrolloidusti on analysoitu isän pituuden ja isän hedelmöityshetkellä todetun painon ja painoindeksin (BMI) vaikutusta syntyneen lapsen perinataalituloksiin. Voitiin todeta, että isän pituus kohtalaisella varmuudella assosioituu lapsen syntymäpainoon, mutta isän paino tai BMI eivät siihen vaikuta.6

Isän korkea paino ja BMI näyttävät kohtalaisesti nostavan kasvavan lapsen painoa, painoindeksiä ja vartalon rasvamäärää.6 Hyvin vähän on tutkittu isän painon vaikutusta lapsen neurologiseen kehitykseen tai autismiriskiin, ja tutkimustuloksista ei ole mahdollista vetää johtopäätöksiä.

Isän tupakoinnin vaikutus lapsen terveyteen
Välittömät vaikutukset lapsen terveyteen
Kirjallisuuden mukaan isän tupakointi hedelmöityshetkellä tai raskauden aikana saattaa lisätä sikiön kasvuhidastuman riskiä, mutta ei ennenaikaisuusriskiä.6 Isän tupakointi lisää myös lapsella synnynnäisten sydänvikojen ja huuli- ja suulakihalkioiden riskiä. Tupakan sisältämillä kemikaaleilla on teratogeeninen vaikutus munasoluihin ja sperman DNA:han tai ne saattavat häiritä sikiön sydämen ja muiden elinten kehitystä.14,15 Tutkimukset eivät anna vastausta siihen, minkä verran isän tupakointiin liittyvä synnynnäisten sydänvikojen lisäys johtuu suoranaisista siittiövaikutuksista tai passiivisesta vaikutuksesta munasoluihin tai sikiöön.

• Myöhäisemmät vaikutukset lapsen terveyteen
On jonkin verran näyttöä siitä, että isän tupakointi hedelmöityshetkellä tai raskauden aikana lisää syntyneen lapsen syöpäriskiä. Oldereidin ym (2018) tekemässä meta-analyysissä aivotuumoreiden esiintyvyydestä todettiin pieni mutta merkitsevästi kohonnut riski, jos isä tupakoi (yhdistetty estimaatti 1,12, 95 % Cl 1,03-1,22).6 Huomattiin myös assosiaatiota lapsuusiän leukemiariskin ja isän tupakoinnin välillä.6

Kirjallisuudessa on vain vähän tutkimuksia isän tupakoinnin ja lapsen neurologisen kehityksen assosiaatiosta. Isän tupakointi saattaa lisätä lapsen riskiä sairastua aktiivisuuden ja tarkkaavaisuuden häiriöön.6

Yhteenveto

Äidin terveys hedelmöityshetkellä on ratkaiseva kehittyvän sikiön ja lapsen lyhyt- ja pitkäaikaisen terveyden kannalta.4 Jo raskautta suunniteltaessa naisen kannattaa huolehtia hyvistä elintavoista ja terveellisestä ravitsemuksesta.4 Isän ominaisuuksien roolista tässä suhteessa tiedetään vähemmän. Oldereidin ym. (2018) tekemä tuore systemaattinen kirjallisuuskatsaus ja meta-analyysit isän iän ja tupakoinnin vaikutuksista lapsen terveyteen osoittivat kohonnutta riskiä tiettyihin synnynnäisiin epämuodostumiin, psykiatrisiin sairauksiin ja muutamiin syöpämuotoihin.6 Nämä sairaudet ovat ikäviä yksilötasolla, mutta isästä johtuvien haitallisten vaikutusten merkitys on keskimäärin hyvin kohtuullinen.

Sidonnaisuudet: Nordic Fertility Society:n asiatuntijaryhmän jäsen (Gedeon Richterin tuki). Luentoja eri lääkealan yritysten koulutuksissa (Ferring, Merck).

Lähteet

1. Khandwala YS, Zhang CA, Lu Y, Eisenberg ML. The age of fathers in the USA is rising: an analysis of 168 867 480 births from 1972 to 2015. Hum Reprod 2017;32:2110-2116. 2. Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G, Gudjonsson SA, Sigurdsson A, Jonasdottir A, Jonasdottir A, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature 2012;488:471-475. 3. Zhu JL, Madsen KM, Vestergaard M, Olesen AV, Basso O, Olsen J. Paternal age and congenital malformations. Hum Reprod 2005;20:3173-3177. 4. Steegers-Theunissen RP, Twigt J, Pestinger V, Sinclair KD. The periconceptional period, reproduction and long-term health of offspring: the importance of one carbon metabolism. Hum Reprod Update 2013;19:640-655. 5. Zenzes MT. Smoking and reproduction: gene damage to human gametes and embryos. Hum Reprod Update 2000;6:122-131. 6. Oldereid NB, Wennerholm UB, Pinborg A, Loft A, Laivuori H, Petzold M, Romundstad LB, Söderström-Anttila V, Bergh C. The effect of paternal factors on perinatal and paediatric outcomes – a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2018:24:320-389. 7. Sartorius GA, Nieschlag E. Paternal age and reproduction. Hum Reprod Update 2010;16:65-79. 8. Sergentanis TN, Thomopoulos TP, Gialamas SP, Karalexi MA, Biniaris-Georgallis SI, Kontogeorgi E, Papathoma P, Tsilimidos G, Skalkidou A, Iliadou AN et al. Risk for childhood leukemia associated with maternal and paternal age. Eur J Epidemiol 2015;30:1229-1261. 9. Hultman CM, Sandin S, Levine SZ, Lichtenstein P, Reichenberg A. Advancing paternal age and risk of autism: new evidence from a population-based study and a meta-analysis of epidemiological studies. Mol Psychiatry 2011;16:1203-1212. 10. Wu S, Wu F, Ding Y, Hou J, Bi J, Zhang Z. Advanced parental age and autism risk in children: a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2017;135:29-41. 11. Wohl M, Gorwood P. Paternal ages below or above 35 years old are associated with a different risk of schizophrenia in the offspring. Eur Psychiatry 2007;22:22-26. 12. Torrey EF, Buka S, Cannon TD, Goldstein JM, Seidman LJ, Liu T, Hadley T, Rosso IM, Bearden C, Yolken RH. Paternal age as a risk factor for schizophrenia: how important is it? Schizophr Res 2009;114:1-5. 13. Miller B, Alaraisanen A, Miettunen J, Jarvelin MR, Koponen H, Rasanen P, Isohanni M, Kirkpatrick B. Advanced paternal age, mortality, and suicide in the general population. J Nerv Ment Dis 2010;198:404-411. 14. Deng K, Liu Z, Lin Y, Mu D, Chen X, Li J, Li N, Deng Y, Li X, Wang Y et al. Periconceptional paternal smoking and the risk of congenital heart defects: a case-control study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2013;97:210-216. 15. Figueiredo JC, Ly S, Magee KS, Ihenacho U, Baurley JW, Sanchez-Lara PA, Brindopke F, Nguyen TH, Nguyen V, Tangco MI, et al. Parental risk factors for oral clefts among Central Africans, Southeast Asians, and Central Americans. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2015;103:863-879.