Lehmänmaitoallergian varhaislapsuudessa sairastaneiden alttius kroonisille suolistotulehduksille Suomessa

Lauri Virta | Loka 2018 | Gastroenterologia |

Lauri Virta
Tutkijalääkäri
Kelan tutkimus

Varhaislapsuuden yleisin ruoka-aineallergian aiheuttaja on maito; noin 2–3 % pikkulapsista kokee haittaa lehmänmaitoallergiasta (Cow’s Milk Allergy, CMA).1,2 Taudin ennuste on hyvä ja ennen pitkää useimmat sietävät maitoa. Viime vuosina lasten tulehdukselliset suolistosairaudet (Paediatric-onset Inflammatory Bowel Diseases, PIBD) ovat yleistyneet nopeasti, erityisesti länsimaissa ja kouluikäisillä.3 PIBD:n patomekanismit ovat epäselviä, keskeisinä kehittymiselle pidetään suoliston permeabiliteetin ja immuunivasteiden häiriöitä sekä mikrobiflooran aiheuttamia reaktioita – erityisesti geneettisesti alttiilla lapsilla. Suomessa aikajaksolla 2011–2014 PIBD:n vuosittainen ilmaantuvuus oli 13/100 000 alle 16-vuotiasta, haavaisen paksusuolitulehduksen (CU) oltua Crohnin tautia (CD) yleisempi, 8 vs. 5/100 000.4

Historiaa
Maidon yhteyttä PIBD:hen epäiltiin jo viime vuosisadan puolivälissä, kun maidon proteiineille raportoitiin vasta-aineita CU-potilaiden seeruminäytteissä.5 Sittemmin CMA:n mahdollista yhteyttä CU:hun pohdittiin vuonna 1990 pienehkössä, 78 PIBD-potilaan ja 35 kaltaistetun verrokin aineistossa, jonka CU-lapsista 21 % oli varhaislapsuudessa oireillut CMA:han sopien ja käyttänyt korvikkeita.6

Tällä vuosisadalla PIBD:n etiologiaa on selvitetty myös tutkimalla taudin yhteyttä muihin immuunivälitteisiin tauteihin, kuten esim. nivelreumaan, diabetekseen ja astmaan.7 Aiheen tutkimuskentän aukko CMA:n osalta johdatti selvittämään, altistaako CMA sen jälkeen kehittyvälle PIBD:lle.8 Tutkimushypoteesimme oli, että murrosikään mennessä PIBD olisi muita lapsia yleisempi niillä, joiden varhaislapsuudessa oli ollut CMA:han sopivia oireita.

Rekisteritutkimuksen aineisto
Tutkimme tautien välisiä yhteyksiä maanlaajuisella, vuosien 1999–2002 syntymäkohorttien aineistolla. Alkuaan 225 000 lapsen tarkastelu päättyi heinäkuuhun 2014 antaen keskimääräiseksi seuranta-ajaksi 13 (kvartiiliväli 12–14) ikävuotta. CMA:n ja PIBD:n kumulatiiviset ilmaantuvuudet laskettiin identifioimalla Kelan lääkerekisteristä insidentit tautitapaukset alkaneilla, uusilla erityiskorvausoikeuksilla (Kelan koodit 501 ja 208). Tiedostimme, ettei Kela vuosituhannen vaihteessa vaatinut erityiskorvausoikeuteen CMA:n diagnosoimiseksi välttämisaltistuksen kokeita maidolle. Siksi asetimme CMA:n kriteerit rekisteriaineistolle tiukemmiksi kuin aikanaan oli edellytetty sen erityiskorvaukselle: CMA-tapauksiksi ei luokiteltu lapsia, joilla ennen 2. ikävuotta oli vain satunnaisia korvikeostoja (alle 4 kpl) tai joiden 501-erityiskorvaus oli voimassa lyhyen aikaa (alle 5 kuukautta).

Tulokset
Ensimmäiseen ikävuoteen mennessä CMA:han sopivia oireita oli ollut 2,9 %:lla lapsista ja ensimmäisen korvikeoston mediaani-ikä oli keskimäärin 8 (kvartiiliväli 6–11) kuukautta.

Seurannan kuluessa 0,34 % CMA-lapsista sairastui PIBD:hen ja sen kumulatiivinen ilmaantuvuus suureni iän myötä likimain lineaarisesti (Kuva 1). Nämä PIBD-diagnoosit oli asetettu CMA-diagnosoinnin jälkeen. Kun kohortin muista lapsista 0,13 % sai PIBD-diagnoosin, niin heihin verrattuna CMA-lasten sairastumisriski PIBD:hen oli 2,6-kertainen (Taulukko 1). Ilmiö oli yhteydessä sukupuoleen; pojilla CMA edelsi PIBD:n diagnoosia lähes kaksi kertaa useammin (ilmaantuvuuksien suhde 3,2) kuin tytöillä (1,7). CMA:n yhteys myös CU:hun oli voimakkaampi (2,9) kuin CD:hen (2,1). CMA-lapset sairastuivat PIBD:hen keskimäärin 2 vuotta nuorempina kuin kohortin muut lapset, 9- vs. 11-vuotiaina (p=0,004).

Pohdinta
Varhaislapsuuden CMA:han sopivat suolisto-oireet saattavat olla myöhemmin kehittyvän PIBD:n varhaisia ennusmerkkejä taudin jollekin alaryhmälle. Koska ryhmän identifioimiseksi ei ole vielä keinoja, tulee CMA-potilaita seurata huolellisesti PIBD:n varhaiseksi toteamiseksi. On myös mahdollista, että taudeilla on yhteisiä taustatekijöitä: CMA:n edellyttämä ruokavalio saattaa muuttaa suolen mikrobiomia ja/tai immuunivasteita sekä siten suosia PIBD:n kehittymistä joillekin geneettisesti alttiille lapsille.

Altistus antibiooteille varhaislapsuudessa lisää sairastumisriskiä sekä CMA:han että PIBD:hen,9,10 ja siksi vertailuissamme huomiotiin kahden ensimmäisen elinvuoden antibioottien ostot. Menettely ei muuttanut tautien välillä havaittua yhteyttä. On todennäköistä, että aineistomme PIBD-tapaukset löydettiin luotettavasti ja kattavasti.11 Sen sijaan jotkut aineistomme CMA-tapaukset saattoivat olla vääriä positiivisia löydöksiä. Välttämisaltistuskokeet maidolle sisältyivät vasta Käypä hoito -suositukseen (vuonna 2009, päivitetty vuonna 2015).12 CMA-löydösten jonkin verran pienempi määrä aineistossa olisi saattanut ennemminkin voimistaa kuin laimentaa tautien välillä havaittua yhteyttä.

Yhteenveto

Maanlaajuisen syntymäkohortin epidemiologinen rekisteritutkimus osoitti varhaislapsuuden lehmänmaitoallergian olevan yhteydessä kroonisten suolistotulehdusten suurentuneeseen ilmaantuvuuteen, ainakin murrosikään asti. Todetun yhteyden biologisten mekanismien selvittämiseksi kaivataan lisätutkimusta.

Lähteet

1. Schrander JJ, van den Bogart JP, Forget PP, et al. Cow’s milk protein intolerance in infants under 1 year of age: A prospective epidemiological study. Eur J Pediatr 1993;152(8):640-644.  2. Host A. Frequency of cow´s milk allergy in childhood. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:33-37.  3. Benchimol EI, Fortinsky K J, Gozdyra P, Van den Heuvel M, Van Limbergen J, Griffiths A M. Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review of international trends. Inflamm Bowel Dis 2011;17:423-439.  4. Virta LJ, Saarinen MM, Kolho KL. Inflammatory Bowel Disease Incidence is on the Continuous Rise Among All Paediatric Patients Except for the Very Young: A Nationwide Registry-based Study on 28-Year Follow-up. J Crohns Colitis 2017 Feb;11(2):150-156.  5. Taylor KB, Truelove SC. Circulating antibodies to milk proteins in ulcerative colitis. Br Med J 1961 Oct 7;2(5257):924-929.  6. Glassman MS, Newman LJ, Berezin S, Gryboski JD. Cow´s milk protein sensitivity during infancy in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1990; 85:838-840.  7. Kappelman MD, Galanko JA, Porter CQ, Sandler RS. Association of paediatric inflammatory bowel disease with other immune-mediated diseases. Arch Dis Child 2011;96:1042-1046.  8. Virta LJ, Kautiainen H, Kolho KL. Symptoms suggestive of cow’s milk allergy in infancy and pediatric inflammatory bowel disease. Pediatr Allergy Immunol. 2016 Jun;27(4):361-367.  9. Metsälä J, Lundqvist A, Virta LJ, Kaila M, Gissler M, Virtanen SM. Mother’s and offspring’s use of antibiotics and infant allergy to cow’s milk. Epidemiology 2013;24:303-309.  10. Hviid A, Svanström H, Frisch M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut 2011;60:49-54.  11. Lehtinen P, Ashorn M, Iltanen S, Jauhola R, Jauhonen P, Kolho K-L, Auvinen A. Incidence trends of pediatric inflammatory bowel disease in Finland, 1987–2003, a nationwide study. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1778-1783.  12. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimina ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Ruoka-allergia (lapset). Käypä hoito -suositus. www.kaypahoito.fi