Ihokeliakialle tyypillisiä transglutaminaasi 3 -vasta-aineita tuotetaan ohutsuolen limakalvolla

Suolistosyöpäpotilaiden anemia heijastelee taudinkulkua

Juha Väyrynen, | Lok 2018 | Gastroenterologia |

Juha Väyrynen,
LT, dosentti, erikoistuva lääkäri
Oulun yliopisto, Syövän ja translationaalisen lääketieteen tutkimusyksikkö;
OYS, Patologian osasto;
Medical Research Center Oulu

Paksu-peräsuolisyöpä on Suomessa kolmanneksi yleisin syöpä. Osalla potilaista suolistosyöpädiagnoosin jäljille johtaa alentunut veren hemoglobiinipitoisuus eli anemia (Maailman terveysjärjestön määritelmän mukaan naisilla hemoglobiini <120 g/l ja miehillä hemoglobiini <130 g/l).1 Anemia voidaan luokitella punasolujen koon (mean corpuscular volume, MCV) mukaan mikrosyyttiseksi (MCV <82 fl), normosyyttiseksi (MCV 82–98 fl) ja makrosyyttiseksi (MCV >98 fl).2 Mikrosyyttinen anemia johtuu usein raudanpuutteesta, normosyyttisen anemian taustalla voivat olla muun muassa krooninen tulehdussairaus, ravintoaineiden puutos, munuaisten vajaatoiminta tai hemolyysi, ja makrosyyttisen anemian tavallisimpia syitä ovat B12-vitamiinin tai folaatin puutos.2

Selventääksemme punasolukoon mukaisten anemiatyyppien jakaumaa suolistosyöpäpotilailla keräsimme tiedon 356 Oulun yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2006–2014 operoidun suolistosyöpäpotilaan leikkausta edeltäneestä hemoglobiinitasosta.3 Tutkimus perustui aikaisemmin kuvaamaamme prospektiivisesti kerättyyn potilasaineistoon.4 Potilaiden keski-ikä oli 68 vuotta ja kasvainten levinneisyysluokitus vaihteli välillä I–IV. Kasvainten histologisia ja molekulaarisia ominaisuuksia sekä potilaiden kliinisiä tietoja oli kerätty kattavasti aikaisempiin töihimme.5–9 Totesimme, että 43 %:lla aineistomme potilaista oli anemia, joka oli tavallisimmin normosyyttistä (31 % potilaista) tai mikrosyyttistä (12 % potilaista).3 Tulos anemian yleisyydestä vastaa varsin hyvin aiempaa kirjallisuutta.10 Aiemmissa töissä suolistosyöpäpotilaiden anemiaa on luokiteltu vain harvoin MCV:n mukaan, mutta raudanpuutteeseen viittaavia laboratoriotutkimuslöydöksiä on kuvattu esiintyvän noin puolella suolistosyöpäpotilaista, kuitenkin vain osalla heistä anemiaa.11,12

Suolistosyöpäpotilaiden hemoglobiinitasoon vaikuttavat tekijät
Työmme monimuuttujamallissa veren hemoglobiinipitoisuus oli matalampi naispotilailla, iäkkäillä potilailla ja potilailla, joiden kasvaimet sijaitsivat proksimaalisessa paksusuolessa tai kasvoivat syvälle suolen seinämään (korkea T-luokka).3 Löydökset vahvistavat aiemmissa tutkimuksissa saatuja tuloksia.13–15 Erityisesti raudanpuutteeseen yhteydessä oleva mikrosyyttinen anemia oli yleistä potilailla, joilla oli korkean T-luokan kasvain.3 Nämä kasvaimet ovat usein kookkaita, minkä vuoksi ne voivat herkästi vuotaa suolen sisälle. Myös proksimaalisen ja distaalisen suolen kasvainten ero voi liittyä kasvainten vuotoherkkyyteen, mutta myös kasvainten geneettisillä ja immunologisilla ominaisuuksilla voi olla merkitystä, sillä proksimaalisen suolen kasvaimet kehittyvät muita useammin sahalaitapolyypeistä ja niihin liittyy muita useammin DNA:n mikrosatelliitti-instabiliteettia, mikä johtaa runsaaseen lukukehysmutaatioiden esiintymiseen ja immunogeenisten peptidien muodostumiseen.16 Ulosteen piilevän veren määrittämisen onkin havaittu olevan melko sensitiivistä sekä proksimaalisen että distaalisen suolen syövän toteamisessa,17 mikä viittaa siihen että suolikasvaimet vuotavat herkästi sijainnista riippumatta.

Olemme aiemmin todenneet, että suolistosyöpäpotilaiden verenkierrossa on terveitä verrokkeja enemmän useita tulehdusvälittäjäaineita eli sytokiineja, muun muassa IL-6:a, IL-7:a ja IL-8:a.4 Hypoteesinamme oli, että näiden tulehdusmerkkiaineiden kuvastama suolistosyöpään liittyvä systeeminen tulehdusreaktio vaikuttaa suolistosyöpäpotilaiden anemian kehittymiseen. Totesimme, että erityisesti normosyyttinen anemia olikin yhteydessä korkeaan seerumin IL-8-pitoisuuteen ja C-reaktiivisen proteiinin pitoisuuteen.3 Löydös tukee hypoteesiamme systeemisen tulehduksen ja anemian välisestä yhteydestä suolistosyöpäpotilailla ja se voi liittyä sytokiinien vaikutuksiin muun muassa maksassa, suolistossa, munuaisissa ja luuytimessä.18 Esimerkkejä ovat tiettyjen sytokiinien, kuten IL-6:n, aikaansaama lisääntynyt hepsidiinin (raudan imeytymistä säätelevä proteiini) tuotanto maksassa ja sen vuoksi vähentynyt raudan imeytyminen suolessa sekä vähentynyt erytropoietiinin tuotanto munuaisissa, joka johtaa hidastuneeseen punasolutuotantoon luuytimessä.18 Suolistosyöpäpotilaiden anemian ehkäiseminen tai hoitaminen systeemiseen tulehdusvasteeseen vaikuttamalla on mahdollinen lisätutkimuksen kohde.

Anemian yhteys suolistosyöpäpotilaiden ennusteeseen
Äskettäin julkaistussa suolistosyöpäpotilaiden anemian ennustemerkitystä käsittelevässä kahdentoista tutkimuksen meta-analyysissä todettiin anemian olevan yhteydessä alentuneeseen kokonaiselossaololukuun.19 Kuitenkin valtaosa analyyseihin sisällytetyistä töistä oli retrospektiivisia ja tulokset olivat varsin heterogeenisia.19 Omassa aineistossamme anemia yksittäisenä löydöksenä tai mikrosyyttinen anemia eivät olleet tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä potilaiden ennusteeseen. Sen sijaan normosyyttinen anemia ennusti alentunutta kokonaiselossaololukua (yksimuuttujamallissa riskisuhde 1,69, 95 %:n luottamusväli 1,15–2,48; monimuuttujamallissa riskisuhde 1,61, 95 %:n luottamusväli 1,07–2,42). Tutkimuksemme perustuu kuitenkin taudinkulultaan monimuotoiseen potilaisaineistoon (levinneisyysluokat I–IV), joten normosyyttisen anemian yhteydestä suolistosyövän ennusteeseen tarvitaan vielä lisätutkimusta tarkemmin rajatuissa, hoidollisesti merkityksellisissä potilaisaineistoissa, kuten levinneisyysluokan II potilaat, jotka saavat yleensä liitännäishoitoja vain, jos heidän taudissaan todetaan korkeaan uusiutumisriskiin viittaavia piirteitä.

Tulevaisuuden näkymiä
Verenkierron punasolujen koon ja määrän muutokset kuvastavat suolistosyöpäpotilaiden taudinkulkua, kasvainten ominaisuuksia ja systeemistä tulehdusta. Tutkimus anemian alaluokkien merkityksestä ja yhteydestä systeemiseen tulehdusvasteeseen tarjoaa mahdollisuuden syövän ennusteellisten parametrien, hoitoa ohjaavien parametrien sekä uusien hoitomuotojen kehittämiselle.

Yhteenveto

Anemiaa (veren alentunut hemoglobiinipitoisuus) esiintyy noin puolella suolistosyöpäpotilaista ja se on yhteydessä naissukupuoleen, potilaiden korkeaan ikään, kasvaimen sijaintiin proksimaalisessa paksusuolessa, korkeaan T-luokkaan ja systeemiseen tulehdusreaktioon. Anemian punasolukoon mukaisista alaluokista normosyyttinen anemia on yhteydessä alentuneeseen kokonaiselossaololukuun. Verenkierron punasolujen koon ja määrän muutokset vaikuttavatkin kuvastavan suolistosyöpäpotilaiden taudinkulkua, kasvainten ominaisuuksia ja systeemistä tulehdusta. Tutkimus anemian alaluokkien merkityksestä ja yhteydestä systeemiseen tulehdusvasteeseen tarjoaa mahdollisuuden syövän ennusteellisten parametrien sekä uusien hoitomuotojen kehittämiselle. 

Sidonnaisuudet: Ei sidonnaisuuksia.

Lähteet

1. Jellema P, van der Windt DA, Bruinvels DJ, Mallen CD, van Weyenberg SJ, Mulder CJ, de Vet HC. Value of symptoms and additional diagnostic tests for colorectal cancer in primary care: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;340:1269. 2. Moreno Chulilla JA, Romero Colás MS, Gutiérrez Martín M. Classification of anemia for gastroenterologists. World J Gastroenterol 2009;15:4627-4637.  3. Väyrynen JP, Tuomisto A, Väyrynen SA, Klintrup K, Karhu T, Mäkelä J, Herzig K-H, Karttunen TJ, Mäkinen MJ. Preoperative anemia in colorectal cancer: relationships with tumor characteristics, systemic inflammation, and survival. Sci Rep 2018;8:1126.  4. Kantola T, Klintrup K, Väyrynen JP, Vornanen J, Bloigu R, Karhu T, Herzig K-H, Näpänkangas J, Mäkelä J, Karttunen TJ, Tuomisto A, Mäkinen MJ. Stage-dependent alterations of the serum cytokine pattern in colorectal carcinoma. Br J Cancer 2012;107:1729-1736. 5. Sajanti SA, Väyrynen JP, Sirniö P, Klintrup K, Mäkelä J, Tuomisto A, Mäkinen MJ. Annexin A10 is a marker for the serrated pathway of colorectal carcinoma. Virchows Arch 2015;466:5-12. 6. Väyrynen JP, Kantola T, Väyrynen SA, Klintrup K, Bloigu R, Karhu T, Mäkelä J, Herzig K-H, Karttunen TJ, Tuomisto A, Mäkinen MJ. The relationships between serum cytokine levels and tumor infiltrating immune cells and their clinical significance in colorectal cancer. Int J Cancer 2016;139:112-121. 7. Väyrynen JP, Mutt SJ, Herzig K-H, Väyrynen SA, Kantola T, Karhu T, Karttunen TJ, Klintrup K, Mäkelä J, Mäkinen MJ, Tuomisto A. Decreased preoperative serum 25-Hydroxyvitamin D levels in colorectal cancer are associated with systemic inflammation and serrated morphology. Sci Rep 2016;6:36519. 8. Väyrynen SA, Väyrynen JP, Klintrup K, Mäkelä J, Karttunen TJ, Tuomisto A, Mäkinen MJ. Clinical impact and network of determinants of tumour necrosis in colorectal cancer. Br J Cancer 2016;114:1334-1342.  9. Pelli A, Väyrynen JP, Klintrup K, Mäkelä J, Mäkinen MJ, Tuomisto A, Karttunen TJ. Gremlin1 expression associates with serrated pathway and favourable prognosis in colorectal cancer. Histopathology 2016;69:831-838. 10. Muñoz M, Gómez-Ramírez S, Martín-Montañez E, Auerbach M. Perioperative anemia management in colorectal cancer patients: a pragmatic approach. World J Gastroenterol 2014;20:1972-1985. 11. Ludwig H, Müldür E, Endler G, Hübl W. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol  Off J Eur Soc Med Oncol 2013;24:1886-1892. 12. Wilson MJ, Dekker JWT, Harlaar JJ, Jeekel J, Schipperus M, Zwaginga JJ. The role of preoperative iron deficiency in colorectal cancer patients: prevalence and treatment. Int J Colorectal Dis 2017;32:1617-1624. 13. Sadahiro S, Suzuki T, Tokunaga N, Mukai M, Tajima T, Makuuchi H, Saito T. Anemia in patients with colorectal cancer. J Gastroenterol 1998;33:488-494. 14. Dunne JR, Gannon CJ, Osborn TM, Taylor MD, Malone DL, Napolitano LM. Preoperative anemia in colon cancer: assessment of risk factors. Am Surg 2002;68:582-587. 15. Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a systematic review of the literature. Am J Med 2004;116(Suppl):11-26. 16. Yamauchi M, Lochhead P, Morikawa T, Huttenhower C, Chan AT, Giovannucci E, Fuchs C, Ogino S. Colorectal cancer: a tale of two sides or a continuum? Gut 2012;61:794-797. 17. Hirai HW, Tsoi KKF, Chan JYC, Wong SH, Ching JYL, Wong MCS, Wu JCY, Chan FKL, Sung JJY, Ng SC. Systematic review with meta-analysis: faecal occult blood tests show lower colorectal cancer detection rates in the proximal colon in colonoscopy-verified diagnostic studies. Aliment Pharmacol Ther 2016;43:755-764. 18. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005;352:1011-1023. 19. Wilson MJ, van Haaren M, Harlaar JJ, Park HC, Bonjer HJ, Jeekel J, Zwaginga JJ, Schipperus M. Long-term prognostic value of preoperative anemia in patients with colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Surg Oncol 2017;26:96-104.