Uraattia Parkinsonin tautiin?

Tua Annanmäki | Loka 2018 | Psykiatria ja Neurologia |

Tua Annanmäki
Neurologian el.
HUS Neurokeskus, Jorvin sairaalan neurologian pkl

Puriinit ovat soluille elintärkeitä DNA:n rakennuspalikoita. Ihmisellä puriiniaineenvaihdunnan lopputuote on uraatti, jota esiintyy ihmisen verenkierrossa korkeina pitoisuuksina. Muilla nisäkkäillä uraatti metaboloituu edelleen allantoiniiniksi, mutta ihminen on jo varhaisessa lajinkehityksen vaiheessa menettänyt tässä reaktiossa tarvittavan urikaasientsyymin. Tämä entsyymipuutos on ilmeisesti ollut evoluutiossa edullinen, sillä korkea uraattipitoisuus suojaa elimistöä vapaan raudan ja happiradikaalien solutuhoa aiheuttavilta vaikutuksilta ja saattaa jopa olla osasyy ihmisten pitkään elinikään. 

Ihmisten väliset erot uraattiarvoissa selittyvät sukupuolella (naisten arvot ovat pienempiä kuin miesten), perinnöllisillä tekijöillä ja elintavoilla; paljon eläinproteiinia sisältävä ruokavalio, korkea painoindeksi (BMI) ja erityisesti metabolinen oireyhtymä nostavat plasman uraattipitoisuutta. Uraatti liittyykin myös vaskulaarisiin riskitekijöihin, ja ateroskleroottisessa verisuonessa uraatilla näyttää paradoksaalisesti olevan haitallisia pro-oksidanttisia ja ateroskleroosia kiihdyttäviä vaikutuksia. 

Parkinsonin taudin monet puolet
Parkinsonin tauti on parantumaton neurologinen sairaus, johon sairastutaan keskimäärin 62 vuoden iässä. Sairauden ensimmäiset oireet ovat ummetus, univaikeudet, virtsarakon toimintahäiriö ja hajuaistin heikentyminen, mutta neurologin vastaanotolle potilaat tulevat yleensä vasta hidastuneisuuden, vapinan ja jäykkyyden takia. Jo sairauden alkuvaiheessa on usein todettavissa myös lieviä neurokognitiivisia oireita, kuten tarkkaavaisuuden, näönvaraisen hahmottamisen, toiminnanohjauksen ja mieleen painamisen heikentymistä ja sanahakuisuutta. Erityisesti iäkkäämpänä sairastuneilla on merkittävä riski Parkinsonin taudin dementian kehittymiselle. 

Uraatin merkitys Parkinsonin taudissa
Parkinsonin taudin syy on tuntematon, mutta nykykäsityksen mukaan sairaus syntyy geenien ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutuksesta. Väestöpohjaisissa tutkimuksissa on havaittu korkean seerumin uraatin vähentävän sairastumisriskiä.1,2 Lisäksi varhaisvaiheen Parkinson-potilaiden korkea seerumin ja selkäydinnesteen uraatti vaikutti hidastavan sairauden motoristen oireiden etenemistä3 ja dopamiinihermosolujen katoa beeta-cit-SPECT-tutkimuksella arvioituna.4

Oksidatiivinen stressi ja sidoksistaan vapautuneen raudan lisääntyminen ovat Parkinsonin taudin keskeisiä neuropatologisia mekanismeja, ja aiemmin arveltiin uraatin suojavaikutuksen välittyvän sen suoran antioksidantti- ja raudansitomiskyvyn kautta.  Uudemmissa tutkimuksissa on kuitenkin havaittu uraatin lisäävan nrf2-signalointireitin kautta glia-solujen omaa antioksidanttivastetta, jonka merkitys on moninkertainen uraatin suoraan antioksidanttivaikutukseen verrattuna.5 

Uraatin vaikutus Parkinson-potilaiden kognitioon on epäselvä. Väestöpohjaisissa aineistoissa korkea uraatti on altistanut kognition heikkenemiselle ja tämä yhteys selittyy uraatin haitallisilla verisuonivaikutuksilla ja vaskulaarisen kognitiivisen heikentymisen riskin lisääntymisellä.6 Henkilöillä, joilla ei ole vaskulaarisia riskitekijöitä, uraatti näyttäytyy kognitiota suojaavana tekijänä. Parkinson-potilailla asiaa on tutkittu vähän, mutta tulokset viittaavat siihen, että myös kognitiiviset kyvyt säilyisivät paremmin potilailla, joilla on korkea seerumin uraattitaso.7,8  

Vihdoinkin taudinkulkuun vaikuttava lääke?
Parkinsonin tautiin on jo kauan etsitty taudinkulkuun vaikuttavaa lääkettä, ja uraattitason nostaminen farmakologisesti voisi hidastaa sekä motoristen että kognitiivisten oireiden ilmaantumista. Uraatin esiastetta, inosiinia, onkin kokeiltu valikoidulle potilasjoukolle faasi II -tutkimuksessa, jonka ensisijaisena tarkoituksena oli arvioida valmisteen turvallisuutta.9 Potilaiden seerumin uraatin oli oltava viitearvon alarajalla eikä heillä saanut olla vaskulaarisia riskitekijöitä. Kahden vuoden aikana merkittäviä kardiovaskulaarisia tapahtumia ei ilmaantunut ja seerumin uraattitaso nousi odotetusti. 

Vaikutusta Parkinsonin taudin motoristen tai kognitiivisten oireiden etenemiseen ei arvioitu, ja alkamassa on laajempi tutkimus varsinaisen hoitovaikutuksen arvioimiseksi. Vaikka inosiini osoittautuisikin taudinkulkua muuttavaksi lääkkeeksi, saattaa vaskulaaristen tapahtumien riskin lisääntyminen rajata osan potilaista hoidon ulkopuolelle. Parkinsonin taudin monimutkainen neuropatogeneesi huomioiden on myös epätodennäköistä, että vain yhteen tautimekanismiin vaikuttamalla saataisiin merkittävää muutosta taudin etenemiseen. 

Onneksi myös muunlaisia hoitoja, kuten alfa-synukleiini-rokote ja aivokammioon annosteltava hermokasvutekijä, on kehitteillä. Lisäksi jo markkinoilla olevien lääkkeiden, kuten isradipiinin ja pioglitatsonin, tehoa tutkitaan käyttöindikaation laajentamiseksi Parkinsonin tautiin. Tulevaisuudessa Parkinsonin taudin etenemistä saatetaankin ehkäistä usean hoidon yhdistelmällä mieluummin kuin yhdellä lääkkeellä. Oireenmukaisten hoitojen tarve ei taudinkulkuun vaikuttavien lääkkeiden myötä tule todennäköisesti kuitenkaan poistumaan. 

Yhteenveto

Uraatti on tunnistettu ensimmäiseksi Parkinsonin taudin kulkua muuntavaksi molekyyliksi. Korkea seerumin uraatti hidastaa motoristen ja todennäköisesti myös kognitiivisten oireiden etenemistä. Uraatin esiaste, inosiini, vaikutti faasin II -tutkimuksessa turvalliselta ja se nosti odotetusti seerumin uraattitasoa varhaisvaiheen Parkinson-potilailla. Alkamassa on faasin III -tutkimus inosiinin taudinkulkua muovaavan vaikutuksen arvioimiseksi. 

Sidonnaisuudet: Ei sidonnaisuuksia.

Lähteet

1. Davis JW, Grandinetti A, Waslien CI, Ross GW, White LR, Morens DM. Observations on serum uric acid levels and the risk of idiopathic parkinson’s disease. Am J Epidemiol. 1996;144(5):480-484. 2. de Lau LM, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM. Serum uric acid levels and the risk of parkinson disease. Ann Neurol 2005;58(5):797-800. 3. Ascherio A, LeWitt PA, Xu K, et al. Urate as a predictor of the rate of clinical decline in parkinson disease. Arch Neurol 2009;66(12):1460-1468. 4. Schwarzschild MA, Schwid SR, Marek K, et al. Serum urate as a predictor of clinical and radiographic progression in parkinson disease. Arch Neurol 2008;65(6):716-723. 5. Bakshi R, Zhang H, Logan R, et al. Neuroprotective effects of urate are mediated by augmenting astrocytic glutathione synthesis and release. Neurobiol Dis 2015;82:574-579. 6. Euser SM, Hofman A, Westendorp RG, Breteler MM. Serum uric acid and cognitive function and dementia. Brain 2009;132(2):377-382. 7. Annanmaki T, Pessala A, Hokkanen L., Murros K. Uric acid associates with cognition in parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders 2008. 8. Pellecchia MT, Savastano R, Moccia M.  Lower serum uric acid is associated with mild cognitive impairment in early parkinson’s disease; a 4-year follw-up study. J Neural Transm 2016;123(12):1399. 9. Parkinson Study Group SURE-PD Investigators, Schwarzschild MA, Ascherio A, et al. Inosine to increase serum and cerebrospinal fluid urate in parkinson disease: A randomized clinical trial. JAMA Neurol 2014;71(2):141-150.