Adalimumabi, lääkevasta- aineet ja jäännöspitoisuus lastenreuman uveiitin hoidossa

Sanna Leinonen | Marras 2018 | Reumasairaudet |

Sanna Leinonen
LL, silmätautien erikoislääkäri
Kanta-Hämeen keskussairaala

Lastenreuman uveiittia pyritään hallitsemaan kortisonin ja reumalääkityksen avulla siten, että silmän etukammion tulehdussolumäärä pysyisi mahdollisimman pienenä, mielellään lähellä nollaa.1-3 Jos uveiittia ei saada rauhoitettua kortisonin ja meto-treksaatin avulla, potilaille voidaan aloittaa TNF-salpaajalääkitys, kuten adalimumabi.3 Adalimumabin avulla uveiittiremissio saavutetaan jopa 67 %:lla potilaista.4 Yksi syy vajaalle lääketeholle on immunisoituminen adalimumabille.5,6 Immunisoituminen tuottaa lääkevasta-aineita, joiden vuoksi lääkkeen jäännöspitoisuus voi olla matala ja uveiitti voi pysyä aktiivisena.5,6,7 Adalimumabin jäännöspitoisuustaso 7–8 mg/ml on ajateltu riittäväksi lastenreumassa,8 mutta uveiitin hoitoon tehoavaa terapeuttista jäännöspitoisuutta ei tiedetä. Metotreksaatin tiedetään suojaavan immunisoitumiselta adalimumabille ja muille TNF-salpaajille.5,6

Tutkimusmenetelmät
Kaikki Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirissä hoidetut, enintään 16-vuotiaat lapset, joilla oli todettu lastenreuman uveiitti, joilla oli käytössä adalimumabilääkitys ja joilta oli tarkistettu adalimumabijäännöspitoisuus ja adalimumabivasta-aineet vuosina 2014–2016, liitettiin mukaan retrospektiiviseen katsaukseen. Potilastietojärjestelmästä löydettiin 31 potilasta, jotka täyttivät nämä kriteerit. Lääkeannoksena potilailla käytettiin 24 mg/m2 adalimumabiannosta 2 viikon välein pyöristäen annokset ylöspäin. Metotreksaattia jatkettiin adalimumabin rinnalla, jollei potilaan haittavaikutukset estäneet pienenkään metotreksaattiannoksen käyttöä. Jos potilaan lääketeho hiipui, hänelle annettiin adalimumabia viikottain. Jos lääkitystä annettiin viikottain ja jäännöspitoisuus oli ≥7 mg/ml ja niistä huolimatta uveiitti jatkui aktiivisena, adalimumabi lopetettin tehottomana. Jäännöspitoisuusmittaukset toteutettiin ≤24 tuntia ennen seuraavaa lääkeannosta.

Tulokset
31 adalimumabilla hoidettua potilasta ja 58 uveiittisilmää liitettiin mukaan tutkimukseen. 15 potilaan uveiitti pysyi remissiossa, 9 potilaalla oli vähäistä uveiittiaktiivisuutta (≤ 5 solua /1 mm valokiila etukammiossa) ja 7 potilaalla oli vähintään yhdessä silmässä aktiivinen uveiitti (> 5 solua /1 mm valokiila) vuosina 2014–2016 adalimumabihoidon aikana. 

• Kohonnut lääkevasta-ainepitoisuus
9 potilaalla mitattiin kohonnut lääkevasta-ainepitoisuus (≥ 12 AU/ml). Potilaiden adalimumabihoito oli jatkunut 3,1 vuoden ajan (mediaani) vasta-ainemittaukseen mennessä. Potilailla, joilla oli kohonnut lääkevasta-ainepitoisuus, oli myös aktiivisempi uveiitti (p<0,001), matala lääkeainepitoisuus (p<0,001) ja heillä oli harvemmin käytössä metotreksaattilääkitys (p<0,043) kuin potilailla, joiden lääkevasta-ainepitoisuus oli matala < 12 AU/ml. 

Näistä potilaista kolmella oli matala adalimumabijäännöspitoisuus (<0,5 mg/ml) ja vähäinen uveiittiaktiivisuus, joten lääkitys lopetettiin eikä potilaiden uveiitti aktivoitunut lääkityksen lopetuksen jälkeen. Neljällä potilaalla oli voimakkaammin aktiivinen uveiitti ja matala jäännöspitoisuus ja heidän adalimumabilääkityksensä vaihdettiin toiseen biologiseen lääkkeeseen. Yhden potilaan adalimumabijäännöspitoisuus oli 4,0 mg/ml ja hänen adalimumabiannosteluaan tihennettiin viikottaiseksi ja sittemmin hän on pysynyt lääkkeellisessä remissiossa jäännöspitoisuudella 8,4 mg/ml. Yhden potilaan adalimumabijäännöspitoisuus oli 3,4 mg/ml ja hänen lääkityksensä lopetettiin toisessa yksikössä, jonka jälkeen hänen uveiittinsa aktivoitui. 

• Matala lääkevasta-ainepitoisuus
22 potilaalla oli mittauksissa matala lääkevasta-ainepitoisuus <12 AU/ml. Uveiitti pysyi remissiossa koko seuranta-ajan yli vain niillä potilailla, joilla ei todettu lääkevasta-aineita (≤ 12 AU/ml) (p=0,001). 

Potilailla, joilla oli matala lääkevasta-ainepitoisuus, korkeampi lääkeannos vastasi korkeampaa jäännöspitoisuutta (p=0,0032). Korkeampi jäännöspitoisuus ei kuitenkaan ennustanut vähäisempää uveiittiaktiivisuutta (p=0,86). Metotreksaatti ei vaikuttanut jäännöspitoisuuden määrään (p=0,23) tai uveiitiaktiivisuuteen (p=0,67). 

Yhteenveto

Lastenreuman uveiittipotilaiden adalimumabihoidossa on järkevää seurata adalimumabijäännöspitoisuutta ja vasta-ainepitoisuutta ainakin niillä potilailla, joiden uveiitti ei pysy remissiossa. Adalimumabin terapeuttinen jäännöspitoisuus näyttää olevan yksilöllinen lastenreuman uveiitin hoidossa, koska korkeammat lääkepitoisuudet eivät parantaneet adalimumabin tehoa uveiittiin ainakaan tässä potilasaineistossa. Metotreksaatti estää adalimumabille immunisoitumista myös lastenreuman uveiitissa.

Sidonnaisuudet: Luennoitsijana (AbbVie, MSD, Santen, UCBPharma), asiantuntijatehtävät (AbbVie).

Lähteet

1. Gregory AC, Kempen JH, Daniel E, Thorne JE: Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases Cohort Study Research Group: Risk factors for loss of visual acuity among patients with uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis: the SITE study. Ophthalmology 2013;120:186-192. 2. Thorne JE, Woreta F, Kedhara SR, Dunn JP, Jabs DA: Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis: incidence of ocular complications and visual acuity loss. Am J Ophthalmol 2007;143:840-846. 3. Heiligenhaus A, Michels H, Schumacher C, Kopp I, Neudorf U, Niehues T, Baus H, Becker M, Bertram B, Dannecker G, Deuter C, Foeldvari I, Frosch M, Ganser G, Gaubitz M, Gerdes G, Horneff G, Illhardt A, Mackensen F, Minden K, Pleyer U, Schneider M, Wagner N, Zierhut M; German Ophthalmological Society; Society for Childhood and Adolescent Rheumatology; German Society for Rheumatology: Evidence-based, interdisciplinary guidelines for anti-inflammatory treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int 2012;32:1121-1133. 4. Kotaniemi K, Säilä H, Kautiainen H: Long-term efficacy of adalimumab in the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Clin Ophthalmol 2011;5:1425-1429. 5. Wang SL, Hauenstein S, Ohrmund L, Shringarpure R, Salbato J, Reddy R, McCowen K, Shah S, Lockton S, Chuang E, Singh S: Monitoring of adalimumab and antibodies-to-adalimumab levels in patient serum by the homogeneous mobility shift assay. J Pharm Biomed Anal 2013;5:39-44. 6. Garcês S, Demengeot J, Benito-Garcia E. The immunogenicity of anti-TNF therapy in immune-mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a meta-analysis. Ann Rheum Dis 2013;72:1947-1955. 7. Murias S, Alcobendas R, Pascual-Salcedo D, Remesal A, Peralta J, Merino R: Anti-adalimumab antibodies in paediatric rheumatology patients: a pilot experience. Rheumatology 2014;53:2124-2126. 8. Kingsbury DJ, Bader-Meunier B, Patel G, Arora V, Kalabic J, Kupper H: Safety, effectiveness, and pharmacokinetics of adalimumab in children with polyarticular juvenile idiopathic arthritis aged 2 to 4 years. Clin Rheumatol 2014;33:1433-1441.