Ikä lisää hengityskatkojen vakavuutta uniapneapotilailla

Immuuniaktivaation vapauttajat – uusi reumatologinen sairaus

Janni Maria Pedersen | Marras 2018 | |

Janni Maria Pedersen
Reumatologi
Reumatautien osasto, Aarhusin yliopistollinen sairaala ja
Deleuranlab-yksikkö,
Aarhusin yliopisto

Syöpäpotilaiden hoitojen yhteydessä on todettu viime vuosina uusi reumatologinen sairaus. 

Immuunijärjestelmä tunnistaa jatkuvasti uusia antigeeneja, joita löytyy infektion tai syövän yhteydessä tai luonnollisen toleranssin murtuessa autoimmuunisairauden yhteydessä. Antigeenien esittely aktivoi immuunipuolustuksen. Jotta prosessi ei karkaisi hallinnasta, sille on olemassa lukuisia ”estäjiä”. Parhaiten tunnettuja ovat ns. koinhibitoriset reseptorit. Useimmat reumatologit tuntevat CTLA-4-proteiinin, jota hyödynnetään nivelreuman hoidossa abataseptin muodossa. Tiedossa on kuitenkin myös monia muita, mm. PD-1 (programmed cell death protein 1) ja LAG-3 (lymphocyte activation gene 3).

Näiden inhibitoristen reseptorien (IR) aktiivisuuden lisääntyminen on hyödyksi nivelreumaa ja muita autoimmuunisairauksia sairastavilla, mutta haitallista syöpätaudeissa. Inhibitoriset reseptorit ovat jatkuvasti aktiivisina myös nivelreuman ollessa remissiossa. Tämä voi osaltaan selittää, miksi lymfoomien esiintyvyys on edelleen suurentunut nivelreumapotilailla.1 Monet syövät ilmentävät näiden inhibitoristen reseptorien ligandeja ja vaimennussäätelevät ja välttävät siten immuunipuolustuksen T-soluvastetta. 

Immuunivälitteiset haittavaikutukset
Syövän hoito immuuniaktivaation vapauttajilla johtaa inhibitoristen reseptorien salpaukseen, jolloin immuunijärjestelmää jarruttavat mekanismit heikentyvät ja luonnollinen toleranssi häiriintyy. Tämä aiheuttaa immuunivälitteisiä haittoja monissa terveissä kudoksissa. Kun immuuniaktivaation vapauttajien käyttö syövän hoidossa lisääntyy, on erittäin tärkeää tietää, millaisia nämä immuunivälitteiset haittavaikutukset ovat ja miten niitä hoidetaan. Oletettavasti kaikki reumatologit tulevat kohtaamaan kyseisiä haittoja. 

Reumatologisten immuunivälitteisten haittojen esiintymistiheyden arvioidaan olevan 5–10 %. Näitä haittoja kuitenkin hyvin todennäköisesti aliraportoidaan monissa onkologian alan tutkimuksissa, sillä usein vain asteen 3 ja 4 (sairaalahoitoa vaativat tai henkeä uhkaavat) haitat ilmoitetaan ja päätetapahtumat vaihtelevat huomattavasti.2 Nivelkivun ilmoitettu yleisyys on suurimmillaan 1–43 % ja lihaskivun taas 2–21 %.3

Reumatologiset immuunivälitteiset haitat voidaan yleisesti jakaa seuraaviin ryhmiin:
Inflammatoriset artriitit
Ei-inflammatoriset tuki- ja liikuntaelimistön tilat

Suurehkossa prospektiivisessa, havainnoivassa tutkimuksessa, jossa 524 potilaalle tehtiin reumatologinen arviointi, kuvattiin reumatologisten immuunivälitteisten haittojen esiintymistiheyden olevan 6,6 %. Inflammatoristen haittojen esiintymistiheys oli 3,8 % ja ei-inflammatoristen 2,8 %. Inflammatorisia haittoja ovat nivelreuma, polymyalgia rheumatica, nivelpsoriaasi ja oligoartriitti/tenosynoviitti.4 Kuten klassisissa reumataudeissa, oireet voivat muuttaa ajan mittaan muotoaan – esimerkiksi polymyalgia rheumatica  potilaalle voi kehittyä perifeerisiä artriitteja. 

Reumatauteihin liittyviä autovasta-aineita (IgM-RF, sitrulliinivasta-aineet, tumavasta-aineet) voi esiintyä, mutta aina niitä ei tavata. Myös röntgenlöydökset voivat vaihdella. Tyypillisten reumatautien epätyypillisiä manifestaatioita on kuvattu – esimerkiksi polymyalgia rheumatica  potilaalla voi olla klassisia oireita ja radiologisia löydöksiä, mutta akuutin vaiheen reaktantit ovat negatiiviset. Lisäksi on julkaistu pienempi määrä tapauskertomuksia, joissa immuunivälitteisenä haittana on todettu jokin harvinaisempi reumatauti, kuten vaskuliitti, sicca, polymyosiitti, sarkoidoosi tai skleroderma.4 

Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito
Reumatologisten immuunivälitteisten haittojen hoitostrategia perustuu klassisiin reumatautien lääkkeisiin.
Inflammatoriset artriitit/polymyalgia rheumatica: tulehduskipulääkkeet, glukokortikoidit ja tavanomaiset reumalääkkeet. Biologista reumalääkettä voidaan harkita, jos edellä mainitut eivät riitä.
Ei-inflammatoriset haitat: tulehduskipulääkkeet, analgeetit ja/tai fysioterapia.

Edellä mainituissa tutkimuksissa tämä hoitostrategia tuotti kaikille potilaille vasteen. Useimmiten haittoja on koetettu hoitaa glukokortikoidilla, johon on lisätty metotreksaatti, mikäli glukokortikoidi ei ole riittänyt. TNF-alfan estäjiä on tutkittu lähinnä vaikean koliitin hoidossa, mutta ne ovat tehonneet riittävästi myös reumatologisiin immuunivälitteisiin haittoihin.2 

On erittäin tärkeää tietää, että reumatologisten immuunivälitteisten haittojen ilmaantuminen ei useimmiten edellytä alkuperäisen immuuniaktivaation vapauttajahoidon lopettamista.2,4,5 Yleisesti ottaen artriittien hoitoon ei ole aiemmin kuvattu liittyvän syövän esiintymistiheyden suurenemista6 eivätkä artriittien hoidot nykytiedon mukaan johda syöpätaudin pahenemiseen. On hyvä tietää, että kasvaimeen kohdistuva vaste on merkitsevästi voimakkaampi potilailla, joilla esiintyy immuunivälitteisiä haittavaikutuksia – sekä reumatologisia että muita.4 Immuunivälitteisten haittavaikutusten oletetaan kuvaavan immuunireaktion tehokasta aktivoitumista, joka tuottaa vahvan ja pitkäkestoisen vasteen kasvainta kohtaan. On toistaiseksi epäselvää, vaikuttaako (reumatologisten) immuunivälitteisten haittojen kehittyminen syöpäpotilaiden elossaolotuloksiin. 

Immuuniaktivaation vapauttajia on käytetty potilailla, joilla on ollut entuudestaan autoimmuunitauti. Ne voivat aiheuttaa autoimmuunitaudin pahenemisvaiheita, joiden luonne ei välttämättä vastaa alkuperäistä autoimmuunitautia.3 Reumatologisia immuunivälitteisiä haittoja on kuvattu myös potilailla, jotka kuuluvat reumatautien riskiryhmään. Vielä ei kuitenkaan tiedetä, onko näiden haittojen riski heillä suurempi kuin henkilöillä, jotka eivät kuulu riskiryhmään.3 

Haasteet reumatologian alalla
Immuunivälitteisten haittavaikutusten esiintymistiheyden ilmoitetaan yleisesti olevan yli 70 %, kun kaikki vaikeusasteet lasketaan mukaan. Asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia esiintyy 25 %:lla käyttäjistä. Yleisimpiä ei-reumatologisia immuunivälitteisiä haittoja ovat erilaiset iho-oireet, koliitti ja hepatiitti, kilpirauhastulehdus ja hypofysiitti, mutta kaikkiin elinjärjestelmiin kohdistuvia vaikutuksia on kuvattu.7 Ei-reumatologisten immuunivälitteisten haittojen tyyppi ja yleisyys voivat vaihdella riippuen siitä, minkä perussairauden hoitoon immuuniaktivaation vapauttajia käytetään; esimerkiksi pneumoniittia kuvataan esiintyvän yleisemmin ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidon kuin melanooman hoidon yhteydessä.3

Reumatologisten immuunivälitteisten haittojen kinetiikkaa ei tunneta täysin. Immuuniaktivaation vapauttajien altistuksen mediaanikesto on kaikkien immuunivälitteisten haittojen kohdalla 70 vrk (1–650 vrk), ja 80 % kaikista immuunivälitteisistä haitoista kehittyy ensimmäisten 8 kuukauden aikana.4,7 Ei-reumatologiset immuunivälitteiset haitat kehittyvät yleensä reumatologisia haittoja aiemmin; iho-oireita voidaan odottaa 2–3 viikon kuluttua, ruoansulatuskanavan ja maksan oireita 6–7 viikon kuluttua ja vihdoin endokrinopatioita keskimäärin 9 viikon kuluttua.7 Reumatologisten immuunivälitteisten haittojen latenssiaika voi johtua osittain siitä, että monet potilaat saavat tätä ennen glukokortikoidia tai muuta immunosuppressoivaa hoitoa muita elimiä affisioivien immunologisten haittojen vuoksi.

Monet reumatologiset immuunivälitteiset haitat voivat jatkua vielä immuuniaktivaation vapauttajahoidon suunnitellun lopettamisen jälkeenkin. Reumatologisten immuunivälitteisten haittojen tunnistaminen ja hoito on reumatologin tehtävä. Reumatologian poliklinikoille voitaisiin perustaa näille potilaille suunnattuja vastaanottoja, joilla haittoja arvioitaisiin ja hoidettaisiin vastaavien klassisten tautien hoitosuositusten mukaisesti. Tulevista tutkimuksista ja asiaa koskevista kokemuksista voidaan saada tärkeää tietoa koinhibitoristen reittien merkityksestä reumataudeissa.

Yhteenveto

Reumatologisten immuunivälitteisten haittavaikutusten esiintymistiheys on immuuniaktivaation vapauttajahoitojen yhteydessä yli 5 %. Kliinisesti reumatologiset immuunivälitteiset haittavaikutukset muistuttavat useimmiten klassisia reumatauteja eli oligo- ja polyartriitteja, polymyalgia rheumaticaa ja lihas- ja nivelkipuja.

Reumatologisia immuunivälitteisiä haittoja voidaan hoitaa tehokkaasti nykyisten hoitosuositusten pohjalta eli antamalla ensin reumalääkkeitä ja glukokortikoideja ja lisäämällä tarvittaessa biologinen hoito eli TNF:n estäjähoito onkologin kanssa sovittuun tapaan. Alkuperäistä immuuniaktivaation vapauttajahoitoa ei yleensä tarvitse lopettaa. 

Lähteet

1. Hellgren K, Baecklund E, Backlin C, Sundstrom C, Smedby KE, Askling J. Rheumatoid Arthritis and Risk of Malignant Lymphoma: Is the Risk Still Increased? Arthritis Rheumatol 2017;69(4):700-708. 2. Kuswanto WF, MacFarlane LA, Gedmintas L, Mulloy A, Choueiri TK, Bermas BL. Rheumatologic symptoms in oncologic patients on PD-1 inhibitors. Semin Arthritis Rheum 2018;47(6): 907-910.  3. Cappelli LC, Gutierrez AK, Bingham CO, Shah AA. Rheumatic and Musculoskeletal Immune-Related Adverse Events Due to Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review of the Literature. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69(11):1751-1763. 4. Kostine M, Rouxel L, Barnetche T, Veillon R, Martin F, Dutriaux C, et al. Rheumatic disorders associated with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer-clinical aspects and relationship with tumour response: a single-centre prospective cohort study. Annals of the Rheumatic Diseases 2018;77(3): 393-398. 5. Smith MH, Bass AR. Arthritis after cancer immunotherapy: symptom duration and treatment response. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017; Epub ahead of print. 6. Dreyer L, Mellemkjaer L, Andersen AR, Bennett P, Poulsen UE, Juulsgaard Ellingsen T, et al. Incidences of overall and site specific cancers in TNFalpha inhibitor treated patients with rheumatoid arthritis and other arthritides – a follow-up study from the DANBIO Registry. Annals of the Rheumatic Diseases 2013;72(1):79-82. 7. Weber JS, Kahler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 2012;30(21):2691-2697.