Diabetesta ja sen esiasteita sairastavat oireilevat kylmässä ympäristössä

Sitrulliinivasta-aineiden kliininen käyttö biomarkkerina

Lars Klareskog | Mar 2018 | Reumasairaudet |

Lars Klareskog
Reumatautien senioriprofessori
Karoliininen instituutti,
Ruotsi

Nivelreuman pitkäaikaisennusteen arvioimiseksi on hyvin tärkeää tunnistaa sekä spesifisiä markkereita, jotka mahdollistavat taudin varhaisen toteamisen, että tekijöitä, jotka edustavat taudin aggressiivisuutta ja kohonnutta radiologisen etenemisen riskiä. Tässä artikkelissa käsitellään sitrulliinivasta-aineiden kliinistä käyttöä nivelreuman biomarkkerina.

Sitrulliinivasta-aineita voidaan hyödyntää neljällä tavalla:
luokittelussa ja diagnostiikassa
ennusteen ja erosiivisen taudin markkerina
hoidon valinnassa
tiettyjen hoitojen tehon ennustamisessa

Luokittelu ja diagnostiikka
Luokittelu ja diagnostiikka ovat kaksi eri asiaa, vaikka ne usein rinnastetaan. Luokittelu on yksi monista diagnostiikkaan kuuluvista tekijöistä, ja amerikkalaisen ACR-reumatologijärjestön ja eurooppalaisen EULAR-reumatologijärjestön tuoreimman konsensuksen mukaan sitrulliinivasta-aineet kuuluvat nykyään nivelreuman luokittelukriteereihin. Sitrulliinivasta-aineiden määrittäminen diagnostiikan yhteydessä on välttämätöntä, jos potilaalla epäillään nivelreumaa. 

Nivelreuman diagnosoiminen ei edellytä sitrulliinivasta-aineiden esiintymistä, sillä nivelreumasta on olemassa myös seronegatiivinen muoto. Potilas voi sairastaa nivelreumaa, vaikka vasta-aineita ei olisikaan. On myös mahdollista, että potilaalla on vasta-aineita mutta ei nivelreumaa. Kuten useimmilla muillakaan testeillä, tämänkään testin herkkyys ja tarkkuus eivät ole täydelliset, vaan sen lisäksi tarvitaan muita kliinisiä tutkimuksia, biokemiallisia määrityksiä ja kuvantamistutkimuksia. Myös reumatekijä (RF) kuuluu diagnostiikkaan. Sitrulliinivasta-aineiden määritys on kuitenkin reumatekijää spesifisempi tutkimus. 

Ennusteen markkeri
Nivelreuma voidaan luokitella alaryhmiin sitrulliinivasta-aineiden perusteella. Kun potilaalla on todettu nivelreuma, selvitetään, onko hänellä vasta-aineita vai ei. Kyseisen fenotyypin tiedetään olevan melko pysyvä eli hyvin harvojen potilaiden sitrulliinivasta-ainestatus muuttuu taudin edetessä. Tätä voi tapahtua tiettyjen hoitojen yhteydessä, mutta useimmiten niin ei käy. Potilaalla on siis joko sitrulliinivasta-ainepositiivinen tai sitrulliinivasta-ainenegatiivinen nivelreuma. Näiden kahden nivelreumamuodon kehittymismekanismeissa ja ajurimekanismeissa on varsin suuria eroja. 

Sitrulliinivasta-ainepositiivisen nivelreuman tiedetään olevan potentiaalisesti vakavampi kuin sitrulliinivasta-ainenegatiivinen tauti. Kaikki nivelreumapotilaat tarvitsevat hoitoa, mutta sitrulliinivasta-ainepositiivisen potilaan hoidon on oltava erityisen aktiivista. Sitrulliinivasta-aineita esiintyy usein samanaikaisesti reumatekijän kanssa, ja jommankumman tai molempien näiden markkereiden esiintyminen suurentaa tiettyjen oheissairauksien riskiä, etenkin ekstra-artikulaaristen löydösten riskiä. Taudin alaryhmällä on siis merkitystä potilaan ennusteen kannalta, ja se vaikuttaa sekä itse taudin vakavuuden arviointiin että tulevaisuudessa kehittyvien oheissairauksien ennakointiin. Sydän- ja verisuonitaudit voivat lisääntyä yleisesti tai potilaalle voi kehittyä harvinaisempi sydänpussitulehdus tai keuhkopussitulehdus. Myös vaskuliitteja voi esiintyä, mutta ne ovat nykyään hyvin harvinaisia. 

Hoidon valinta
Nivelreuman luokittelu sitrulliinivasta-ainepositiiviseen ja  negatiiviseen alaryhmään vaikuttaa myös hoitovalintoihin. Jotkin hoidot tehoavat paremmin sitrulliinivasta-ainepositiiviseen kuin sitrulliinivasta-ainenegatiiviseen tautiin. Nämä korreloivat usein reumatekijäpositiivisuuden tai -negatiivisuuden kanssa. On melko vaikeaa erottaa, onko sitrulliinivasta-aineilla, reumatekijällä vai molemmilla merkitystä, mutta käytännössä potilailta määritetään molemmat. 

Sitrulliinivasta-ainepositiivisissa eli seropositiivisissa tapauksissa B- ja T-soluihin eli adaptiiviseen immuniteettiin kohdennetut hoidot tehoavat paremmin. Kyseeseen tulevat lähinnä rituksimabi (Mabthera) ja T-soluaktivaation estäjät, kuten abatasepti (Orencia). Näitä hoitoja on harkittava ensisijaisesti seropositiivisille potilaille. 

Muiden hoitotyyppien, kuten metotreksaatin, TNF-salpaajien, IL6-salpaajien ja erilaisten JAK-estäjien, kohdalla potilaan seropositiivisuus tai seronegatiivisuus ei nähtävästi vaikuta hoitovasteeseen. 

Taudinkulun ennakointi
Ruotsissa, etenkin Uumajassa tehty tutkimustyö on osoittanut, että vasta-aineet kehittyvät usein jo ennen artriittia. Kolmannekselle sitrulliinivasta-ainepositiivisista henkilöistä, joilla ei ole vielä nivelreumaa, kehittyy muutaman vuoden kuluessa nivelreuma. Noin kaksi kolmannesta ei kuitenkaan sairastu. Jotkin tiedot viittaavat siihen, että vasta-aineet voivat vaikuttaa osaltaan nivelkipuun, jota esiintyy joskus jo ennen nivelreuman niveltulehduksen alkamista. 

Erityiset vastaanotot potilaille, joilla on suuri ”nivelreuman riski”, ovat vielä tutkimusvaiheessa. Niitä on kuitenkin jo olemassa useilla ruotsalaisilla klinikoilla. Taudin tähän vaiheeseen tehoavan lääkityksen keksimiseksi tehdään runsaasti tutkimustyötä. Muun muassa professori Anca Catrina Karoliinisesta instituutista käynnistää tänä syksynä tutkimuksen, jossa pyritään hoitamaan tässä vaiheessa olevia potilaita. Tutkimukseen osallistuu useita muitakin klinikoita.

Jo nyt voidaan auttaa potilaita, joilla on suuri riski sairastua pian nivelreumaan ja joilla on sekä sitrulliinivasta-aineita että nivelkipua. Erilaisten elämäntapatekijöiden, kuten tupakoinnin ja ylipainon, tiedetään vaikuttavan nivelreuman riskiin. Jos sitrulliinivasta-ainepositiivinen, nivelkipuinen potilas tupakoi ja on ylipainoinen, hänellä on suuri riski sairastua muutaman vuoden kuluessa nivelreumaan. Jos potilas on tupakoimaton ja normaalipainoinen ja urheilee, riski on huomattavasti pienempi. Vaikka nivelreuman kehittymistä estäviä täsmälääkkeitä ei vielä ole, on siis jo nyt mahdollista tunnistaa henkilöt, joilla on suuri nivelreuman riski, ja pyrkiä pienentämään taudin kehittymisen riskiä elämäntapaohjauksen avulla. 

Joillakin klinikoilla, muun muassa Karoliinisessa instituutissa ja tukholmalaisella yliopistotason Centrum för reumatologi  klinikalla, on erityisiä vastaanottoja riskiryhmään kuuluville potilaille. Näillä vastaanotoilla tarjotaan seurantaa ja elämäntapaohjausta potilaille, joilla on sitrulliinivasta-aineita ja nivelkipuoireita mutta ei artriittia. Lisäksi potilaille kerrotaan, että heidän on hakeuduttava välittömästi reumatautien erikoislääkärin hoitoon, kun heille kehittyy ensimmäisen kerran artriitti. Näin potilas pääsee hoitoon huomattavasti nopeammin kuin jos hänen olisi pitänyt ensin pohtia oireiden syytä, hakeutua sitten perusterveydenhuoltoon ja saada lopuksi lähete erikoislääkärille. Riskiryhmään kuuluvat voidaan tavoittaa myös sivustolla reumatiskt.se/ontilederna, joka perustettiin vuonna 2015 ja jolla oireiset henkilöt pystyvät tekemään erityisen testin.

Sitrulliinivasta-ainepositiivisten, nivelkipuisten ja nivelreuman riskiryhmään kuuluvien potilaiden tunnistamisella saattaa olla tietty preventiivinen vaikutus, koska heille voidaan tällöin järjestää neuvontaa nivelreuman kehittymisen ehkäisemiseksi. Artriittiin sairastuvat saattavat myös päästä hoidon piiriin huomattavasti aiempaa nopeammin.