Hinkuyskän seroprevalenssi eri rokotepopulaatioissa

Alex-Mikael Barkoff | Mar 2018 | Keuhkosairaudet |

Alex-Mikael Barkoff
FM, projektitutkija
Turun yliopisto,
Biolääketieteen laitos,
Pertussis-referenssilaboratorio

Qiushui He
Professori, LT
Turun yliopisto,
Biolääketieteen laitos,
Pertussis-referenssilaboratorio

Hinkuyskä on Bordetella pertussis -bakteerin aiheuttama ylähengitystieinfektio. Tautia vastaan on ollut käytössä kokosolurokote jo 1940-luvulta. Rokotuskattavuus tautia vastaan on ollut korkea teollistuneissa maissa, joissa käytetään nykyisin solutonta hinkuyskärokotetta. Kehittyvissä maissa on monesti käytössä reaktiivisempi, tapettua bakteeria (kokosolu) sisältävä rokote. Näissä maissa rokotekattavuus on ollut yleensä matalampi.1 

Tehokkaasta rokottamisesta huolimatta hinkuyskä on edelleen vakava tauti vastasyntyneille ja rokottamattomille vauvoille. Viime vuosina tauti on yleistynyt ja epidemioita on esiintynyt muun muassa Yhdysvalloissa ja Australiassa.2,3 Suomessa tilanne on ollut suhteellisen rauhallinen ja ilmoitettujen tautitapausten määrä on ollut matala (Kuva 1). Yleisesti ottaen raportoitujen hinkuyskätapausten määrät vaihtelevat maittain, mikä johtuu osaltaan erilaisista raportointijärjestelmistä sekä käytössä olevista diagnostisista menetelmistä.4 

Hinkuyskän diagnosointi
Euroopan tautikeskuksen (ECDC) mukaan hinkuyskädiagnoosin tulee perustua kliiniseen taudinkuvaan tai se pitää varmistaa laboratoriomenetelmillä. Kliiniset kriteerit täyttyvät, mikäli potilaan yskä on kestänyt yli kaksi viikkoa. Lisäksi tulee täyttyä vähintään yksi seuraavista kriteereistä: toistuvat ja voimakkaat yskäkohtaukset, ”hinkuna” sisäänhengityksessä, yskänjälkeinen oksentelu, toistuvat hengityskatkot tai kontakti taudinkantajaan. Laboratoriodiagnostiikassa varmistus vaatii joko bakteerin kasvun (viljely) tai B. pertussiksen DNA:n tunnistamisen nenänielunäytteestä (PCR) tai B. pertussis -spesifisten vasta-aineiden tunnistamisen seerumista.5 Käytettäessä vain kliinisiä oireita taudinmäärityksessä on riskinä sekoittaa hinkuyskä muihin samankaltaisiin hengitystieinfektioihin.6

Serologia ja tutkimuksen tavoite
ECDC suosittelee IgG-vasta-aineiden määrittämistä B. pertussis -spesifiselle hinkuyskätoksiinille (pertussis-toksiini, PT). Diagnostisissa mittauksissa tulisi käyttää referenssiseerumia ja asianmukaisia määritysarvoja. Akuuttivaiheen määritysrajana on pidetty 100–125 kansainvälistä yksikköä (IU)/mL. Yli 50–62,5 IU/mL-arvoa on käytetty indikaattorina viimeisten 2–3 vuoden aikana sairastetusta taudista ja alle 5 IU/mL on usein mittausten havaitsemisraja.7,8 Suomessa serologiaan perustuvaa diagnostiikkapalvelua tarjoaa neljä laboratoriota, joiden tarjontaan kuuluu myös anti-PT IgG -vasta-aineiden mittaaminen. Serologisissa mittauksissa hyvin tärkeä tekijä on lisäksi tutkittavan ikä. Euroopan hinkuyskäasiantuntijoiden (EUPertstrain) ryhmän suosituksen mukaan serologista diagnoosia ei pitäisi tehdä alle 2-vuotiaille lapsille, joilla primäärinen rokotus voi häiritä diagnoosia.8

Seroprevalenssitutkimuksia on tehty sekä kokosolu- että solutonta rokotetta käyttävissä terveissä populaatioissa. Tässä kirjallisuuskatsauksessa keskityttiin tutkimuksiin, joissa oli mitattu anti-PT IgG -vasta-aineita (N=50). Tarkoituksena oli tarkastella hinkuyskän yleisyyttä yllä mainittujen populaatioiden välillä sekä antaa kuva taudin globaalista esiintyvyydestä (laajuudesta) ja verrata prevalenssiarvoja vuosittain raportoituihin tautitapauksiin.

Hinkuyskärokotus
Soluttomat hinkuyskärokotteet yleistyivät teollisuusmaissa 1990-luvun lopulla sekä 2000-luvun alkupuolella. Osa kehittyvistä maista on siirtynyt vuoden 2010 jälkeen soluttoman rokotteen käyttöön.9 Primäärinen rokotusohjelma on molemmilla rokotteilla lähes samanlainen; kolme rokoteannosta annetaan lähtökohtaisesti ensimmäisen elinvuoden aikana. Maailman terveysjärjestön mukaan primäärirokotteen kattavuus maailmanlaajuisesti oli 84 % vuonna 2013.10 Anti-PT IgG -vasta-aineet vähenevät kuitenkin suhteellisen nopeasti ja laumaimmuniteetti tautia vastaan laskee. Tästä johtuen moni maa on lisännyt tehosterokotuksia kansalliseen rokotusohjelmaansa. 

Tehosterokotteet annetaan yleensä 18–24 kuukauden, 4–6 vuoden ja 14–16 vuoden iässä. Osa maista on myös suositellut rokotteen antamista raskaana oleville naisille sekä aikuisväestölle.11 Suomessa primäärirokotukset annetaan 3, 5 ja 12 kuukauden iässä. Lisäksi tehosterokotteet annetaan 4 ja 14–15 vuoden iässä. Vuonna 2012 päätettiin antaa tehosterokote myös uusille alokkaille armeijassa.9 

Seroprevalenssitutkimukset Euroopassa
Ensimmäinen laaja tutkimus tehtiin kokosolurokotteen aikakaudella 1990-luvulla European Sero-Epidemiology Network:in (ESEN) toimesta. Tähän tutkimukseen koottiin tiedot Suomesta, Ranskasta, Saksasta, Italiasta, Alankomaista ja Isosta-Britanniasta.12 Tutkimuksessa löydettiin korkeita vasta-ainepitoisuuksia kaikista ikäluokista (0–65+ vuotta) maittain. Primäärirokotuksen vaikutus vasta-ainetasoihin alle kaksivuotiaissa lapsissa on luultavasti ollut merkittävä. Tutkimuksessa havaittiin korkean rokotekattavuuden maissa huomattavasti suurempi viimeaikaisten infektioiden määrä murrosikäisissä ja aikuisissa, kun taas matalan rokotekattavuuden maissa viimeaikaisten infektioiden määrä oli merkittävä lapsissa (3–9 vuotta). Iso-Britanniassa ja Espanjassa 1990-luvulla tehdyt lisätutkimukset vahvistivat näitä tuloksia. Soluttoman rokotteen aikakaudella, vuonna 2005, Ranskassa tehty tutkimus osoitti 7,6 % hinkuyskäprevalenssia (>125 IU/ml) 18–60-vuotiaissa. Tutkijat myös arvioivat, että 32 % tutkittavista oli saanut tartunnan viimeisten kolmen vuoden aikana.9

Alankomaissa laaja kansallinen seurantutkimus vuosilta 2006–2007 paljasti hinkuyskätapausten selkeän kasvun yli 9-vuotiaissa ja Italiassa havaittiin korkeaa yleisyyttä (6 %) yli 12-vuotiaissa vuonna 2004.9,13 Suomessa seurantatutkimuksia on tehty molempien rokotusohjelmien aikana. Vuonna 1996 952 aikuisesta (20–44 v.) 2,9 % oli seropositiivisia (>125 EU/mL) ja vuosina 2012 ja 2016 tehdyissä tutkimuksissa (N>500 molemmissa) havaittiin 4,3 % ja 3,1 % seroprevalenssi viimeisten 2–3 vuoden aikana sairastettuun tautiin samassa ikäluokassa (> 50 IU/mL) (Barkoff, He, julkaisematon).9 Ruotsissa tehty tutkimus osoitti, miten hinkuyskärokotuksen lopettaminen vaikuttaa taudin yleisyyteen terveessä populaatiossa. Vuonna 1996, jolloin soluton rokote otettiin käyttöön 16 vuoden rokotustauon jälkeen, tautitapausten määrä oli suuri etenkin vauvoilla ja lapsilla. Soluttoman rokotteen oltua käytössä 10 vuotta olivat luvut laskeneet huomattavasti etenkin nuorissa, mutta samanaikaisesti tauti oli siirtynyt aikuisiin ja iäkkääseen populaatioon.14 Verrattaessa hinkuyskän yleisyyttä eri Euroopan maissa raportoituihin tautitapauksiin, on niissä huomattava ero (Taulukko 1).9

Seurantatutkimukset Yhdysvalloissa ja Australiassa
Yhdysvalloissa seurantatutkimukset on tehty pääasiassa kokosolurokotteen aikakaudella. Tutkimukset osoittivat korkeita anti-PT IgG -vasta-ainetasoja 4–6- ja 13–17-vuotiaissa vuosina 1985–1990. Arvioitujen tapausten määrä kuitenkin väheni mentäessä kohti 1990-luvun loppua. Korkeimmat tautitapaukset havaittiin murrosikäisillä ja nuorilla aikuisilla. Australiassa on tehty kaksi suurta, kansallista seurantatutkimusta vuosina 2002 ja 2007 (soluton rokote). Vuoden 2002 tutkimus arvioi (>125 EU/mL) hinkuyskän prevalenssiksi 8 % terveissä yksilöissä. Tämän jälkeen taudin prevalenssi laski ja vuonna 2007 sitä arvioitiin olevan 5 %:ssa populaatiosta (>62,5 IU/mL). Samalla havaittiin, että vailla suojaa olevien yksilöiden määrä nousi huomattavasti. Raportoitujen tautitapausten määrää molemmissa maissa on huomattavasti arvioitua vähemmän (Taulukko 1).3,9

Seurantatutkimukset Afrikassa, Kiinassa ja Meksikossa
Kahdessa Afrikan väestölle tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin hinkuyskän prevalenssin olevan korkea senegalilaisissa lapsissa (16,9 %) ja Gambian väestössä (1,8 %, >125 IU/mL) vuosina 2008–2010. Senegalilaisessa tutkimuksessa käytettiin kuitenkin 30 IU/mL-määritysarvoa infektiolle, joka on selkeästi suosituksia matalampi. Meksikossa tehtiin vuonna 2010 maanlaajuinen seurantatutkimus (N>3000), jonka mukaan 21,8 %:lla tutkituista oli hinkuyskän vasta-aineita enemmän kuin 125 IU/mL. Yleisyys oli korkea kaikissa ikäryhmissä.9,15 Kiinassa käytössä on molempia rokotteita. Prevalenssitutkimuksia on pääasiassa tehty lapsilla ja tulokset ovat vaihdelleet 4 000–8 000/100 000 tapauksen välillä. Koko maassa hinkuyskän yleisyyden arvioidaan liikkuvan 1,1–10 % välillä.9 

Pohdintaa
Tässä kirjallisuuskatsauksessa oli mukana 50 seroprevalenssitutkimusta, jotka osoittivat selkeää alidiag-nosointia verrattuna taudin yleisyyteen, riippumatta käytössä olevasta rokotteesta. Tutkimusten perusteella on hankala sanoa, onko rokotteen vaihto solullisesta soluttomaan lisännyt hinkuyskän yleisyyttä. Tehosterokotteita oli harvoin käytössä/mukana rokoteohjelmissa solullisen rokotteen aikakautena. Siirryttäessä soluttomaan rokotteeseen tehosteiden käyttöä lisättiin etenkin lapsilla ja murrosikäisillä. Tämä on lisännyt laumaimmuniteettia nuorissa ja on mitä luultavimmin siirtänyt taudin yleisyyttä vanhempaan väestöön. Havaintojemme mukaan voimme silti todeta, että hinkuyskän yleisyys on korkeampaa maissa, joissa käytetään kokosolurokotetta. Tämä ei johdu ainoastaan rokotteesta, vaan lisäksi matalasta rokotekattavuudesta ja tehosterokotteiden käytön puutteesta näissä maissa. Näytteiden keräämisen ajankohta on myös kriittinen tekijä, päällekkäisyys kansallisten epidemioiden kanssa lisää yleisyyttä.9 

Monessa tutkimuksessa käytettiin 30 IU/mL-arvoa viimeaikaiselle tautikontaktille. Tämä on huomattavasti suositellun 62,5–125 IU/mL:n alapuolella. Kyseinen arvo kuvastaa paremmin tautikontaktia viimeisten viiden vuoden aikana.7 Myös eri yksiköiden käyttö vasta-ainemäärityksissä hankaloittaa vertailua. PT on yksi soluttoman rokotteen komponenteista ja siksi immuunivastetta rokotteen ja infektion jälkeen on hyvin hankala erottaa. Monet tutkimukset eivät spesifioineet, ovatko tutkimuksessa olevat nuoret rokotettuja, mistä johtuen on hankalaa arvioida hinkuyskän yleisyyttä näissä ikäluokissa. Tulevaisuudessa rokotetut ja sairastuneet voitaisiin mahdollisesti erottaa tutkimalla IgG-alaluokkia sekä spesifisiä IgA-vasta-aineita, joita muodostuu useasti infektion, mutta ei soluttoman rokotuksen jälkeen.16,17

Päätelmät
Hinkuyskän seroprevalenssi on korkea rokotetuissa populaatioissa, raportoidut tautitapaukset ovat selkeästi matalampia kuin taudin yleisyys. PT sekä referenssiseerumi tulisi sisällyttää mittauksiin, jotta tutkimustulokset olisivat luotettavia ja vertailukelpoisia.

Yhteenveto

Hinkuyskä on yleistynyt viime vuosina maailmanlaajuisesti, vaikka rokottaminen tautia vastaan on tehokasta. Käytössä on sekä kokosolu- että soluton rokote. Hinkuyskä on vaarallinen etenkin vastasyntyneille ja rokottamattomille vauvoille. Hinkuyskädiagnostiikan ongelmana on useasti oireiden puutteellinen tunnistaminen, koska ne saattavat erota tyypillisestä taudinkuvasta. Tästä johtuen moni tapaus jää raportoimatta. Yhteenvetomme osoitti selkeää hinkuyskän aliraportointia eri rokotepopulaatioissa verrattuna taudin seroprevalenssiin. Esiintyvyys oli korkeampaa kokosolurokotepopulaatioissa, joissa rokotekattavuus on useasti matalampi. Tehosterokotteet, etenkin solutonta rokotetta käyttävissä maissa, ovat siirtäneet hinkuyskän yleisyyttä vanhempiin ikäluokkiin. 

Sidonnaisuudet: Ei sidonnaisuuksia.

Lähteet

1. Guiso N. Bordetella pertussis: Why is it still circulating? J Infect 2014;Jan 68(Suppl 1):119-124.  2. Bowden KE, Williams MM, Cassiday PK, Milton A, Pawloski L, Harrison M, Martin SW, Meyer S, Qin X, DeBolt C, Tasslimi A, Syed N, Sorrell R, Tran M, Hiatt B, Tondella ML. Molecular epidemiology of the pertussis epidemic in Washington State in 2012. J Clin Microbiol 2014;52(10):3549-3557.  3. Campbell P, McIntyre P, Quinn H, Hueston L, Gilbert GL, McVernon J. Increased population prevalence of low pertussis toxin antibody levels in young children preceding a record pertussis epidemic in Australia. PLoS One 2012;7(4):e35874. 4. He Q, Barkoff AM, Mertsola J, Glismann S, Bacci S, European Bordetella expert group (EUpertstrain), European surveillance network for vaccine-preventable diseases (EUVAC.NET). High heterogeneity in methods used for the laboratory confirmation of pertussis diagnosis among European countries, 2010: integration of epidemiological and laboratory surveillance must include standardisation of methodologies and quality assurance. Euro Surveill 2012;17(32):20239.  5. European Center for Disease Prevention and Control (ECDC). Expert consultation on pertussis. Meeting Report 2012.  6. Hallander HO. Microbiological and serological diagnosis of pertussis. Clin Infect Dis 1999;28(Suppl 2):99-106.  7. ECDC. Guidance and protocol for the serological diagnosis of human infection with Bordetella pertussis As part of the EUpert-Labnet surveillance network. European Center for Disease Control and Prevention (ECDC) 2012; Technical document.  8. Guiso N, Berbers G, Fry NK, He Q, Riffelmann M, Wirsing von Konig CH, EU Pertstrain group. What to do and what not to do in serological diagnosis of pertussis: recommendations from EU reference laboratories. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30(3):307-312. 9. Barkoff AM, Grondahl-Yli-Hannuksela K, He Q. Seroprevalence studies of pertussis: what have we learned from different immunized populations. Pathog Dis 2015;73(7):10.  10. WHO. Global immunization data 2014.   11. Zepp F, Heininger U, Mertsola J, Bernatowska E, Guiso N, Roord J, Tozzi AE, Van Damme P. Rationale for pertussis booster  vaccination throughout life in Europe. Lancet Infect Dis 2011;11(7):557-570.  12. Pebody RG, Gay NJ, Giammanco A, Baron S, Schellekens J, Tischer A, Ölander R-M, Andrews NJ, Edmunds WJ, Lecoueur H, Levy-Bruhl D, Maple  PAC, De Melker H, Nardone A, Rota MC, Salmaso S, Conyn-Van Spaendonck MAE, Swidiwski S, Miller E. The seroepidemiology of Bordetella pertussis infection in Western Europe. Epidemiol Infect 2005;133(1):159-171.  13. de Greeff SC, de Melker HE, van Gageldonk PG, Schellekens JFP, van der Klis FRM, Mollema L, Mooi FR, Berbers GAM. Seroprevalence of pertussis in The Netherlands: evidence for increased circulation of Bordetella pertussis. PLoS One 2010;5(12):e14183. 14. Hallander HO, Andersson M, Gustafsson L, Ljungman M, Netterlid E. Seroprevalence of pertussis antitoxin (anti-PT) in Sweden before and 10 years after the introduction of a universal childhood pertussis vaccination program. APMIS 2009;117(12):912-922.  15. Conde-Glez C, Lazcano-Ponce E, Rojas R, DeAntonio R, Romano-Mazzotti L, Cervantes Y, Ortega-Barria E. Seroprevalence of Bordetella pertussis in the Mexican population: a cross-sectional study. Epidemiol Infect 2014;142(4):706-713. 16. Hendrikx LH, Schure RM, Ozturk K, de Ronda LGH, de Greeff SC, Sanders EAM, Berbers GAM, Buisman A-M. Different IgG-subclass distributions after whole-cell and acellular pertussis infant primary vaccinations in healthy and pertussis infected children. Vaccine 2011;29(40):6874-6880. 17. Nagel J, Poot-Scholtens EJ. Serum IgA antibody to Bordetella pertussis as an indicator of infection. J Med Microbiol 1983;16(4):417-426.