Idiopaattisen keuhkofibroosin histologiset piirteet

Kati Mäkelä | Marras 2018 | Keuhkosairaudet | Yleislääketiede / Perusterveydenhuolto |

Kati Mäkelä
LL, tohtorikoulutettava
Helsingin yliopiston
lääketieteellinen tiedekunta ja
HUS Sydän- ja keuhkokeskus

Idiopaattinen keuhkofibroosi (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) on idiopaattisista interstitiaalisista pneumonioista tavallisin: sen esiintyvyyden on arvioitu olevan Suomessa 8,6/100 000.1 IPF-diagnostiikan täsmällisyydelle on tarvetta, sillä viime vuosina markkinoille on tullut kaksi IPF:n etenemistä hidastavaa lääkettä, pirfenidoni2 ja nintedanibi3. Toisaalta arvio keuhkonsiirron mahdollisuudesta on syytä tehdä jo varhain IPF-diagnoosin yhteydessä.4

Idiopaattisen keuhkofibroosin diagnoosi
IPF:n radiologinen ja histologinen ilmenemismuoto on usual interstitial pneumonia (UIP). Arviolta noin kolmannes IPF-potilaiden ohutleiketietokonetomografiatutkimuksista (HRTT) on epätyypillisiä,5 jolloin vuoden 2011 diagnostisten kriteerien mukaan näiltä potilailta tarvitaan kirurginen koepala IPF-diagnoosia varten.4 Hiljattain sekä Fleischner Society6 että American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society ja Latin American Thoracic Society (ATS/ERS/JRS/ALAT)7 julkaisivat uudet diagnostiset kriteerit IPF:lle, joissa vuoden 2011 ATS/ERS/JRS/ALAT-kriteerit4 päivitettiin. 

Pääpiirteittäin uudet kriteerit ovat varsin samankaltaisia keskenään. Uusien ATS/ERS/JRS/ALAT-kriteerien7 mukaan IPF-epäilyn kohdalla sekä radiologia että histologia jaotellaan seuraaviin kategorioihin: UIP, todennäköinen UIP, määrittämätön UIP:n suhteen ja vaihtoehtoinen diagnoosi. Radiologisen diagnoosin ollessa todennäköinen UIP kirurgista koepalaa ei katsota välttämättömäksi IPF-diagnoosille kliinisen kuvan ollessa muutoin tyypillinen IPF:lle.6,7

Tutkimuksen tavoitteet
Uusimpien diagnostisten kriteerien6,7 toistettavuus ei ole vielä tiedossa. Sen sijaan vuoden 2011 kriteerien4 radiologien välisen yksimielisyyden (interobserver agreement) on todettu olevan kohtalaista8 ja patologien välisen yksimielisyyden matalahkoa.9 Tutkimuksemme10 tavoitteena oli arvioida erilaisia histologisia piirteitä IPF-potilaiden keuhkokudosnäytteissä ja vuoden 2011 histologisten kriteerien4 ja IPF:lle epätyypillisten histologisten piirteiden toistettavuutta. Lisäksi vertasimme histologisia piirteitä radiologisiin löydöksiin, rekisteritietoihin ja selviytymiseen.

Aineisto ja metodit
Tutkimuksemme10 pohja-aineistona oli suomalainen IPF-rekisteri,1 joka on vuonna 2012 aloitettu prospektiivinen kohorttitutkimus. Rekisteri sisältää vuoden 2011 kriteerien4 mukaisesti uudelleenarvioituja IPF-potilaita ja heidän perus-, diagnostiset ja seurantatietonsa. Tällä hetkellä potilaita on yli 700. Tutkimuksessamme10 oli 60 IPF-potilasta, joiden keuhkokudosnäytteet analysoitiin. Sokkoutettuina kliinis-radiologisille tiedoille neljä keuhkopatologiaan perehtynyttä patologia arvioivat näytteet uudelleen vuoden 2011 kriteerien4 mukaisesti: UIP, todennäköinen UIP, mahdollinen UIP ja UIP:hen sopimaton. Lisäksi patologit havainnoivat erilaisia histologisia piirteitä, jotka eivät tyypillisesti kuulu UIP:hen. Radiologi ja radiologiaan erikoistuva lääkäri arvioivat potilaiden HRTT:t uudelleen. Histologisten diagnoosien ja piirteiden toistettavuutta analysoimme tutkijoiden välisenä yksimielisyytenä (interobserver agreement), jota mitattiin Cohenin kappa (κ) -kertoimella.11 Selviytymistä arvioitiin Kaplan-Meierin metodilla.

Tulokset
Valtaosa näytteistä (38/60, 63,3 %) luokiteltiin UIP:ksi. UIP:lle epätyypillisistä histologisista piirteistä runsaat tulehdussolut olivat yleisin (15/60, 25,0 %). Lisäksi näytteissä esiintyi jättisoluja (n=12), emfyseemaa (n=8), respiratorista bronkioliittia (n=3), diffuusia alveolaarivauriota (n=2), organisoituvaa pneumoniaa (n=1) ja deskvamatiivisen interstitiaalisen pneumonian kaltainen reaktio (n=1). Yleisimmät erotusdiagnoosit olivat krooninen allerginen alveoliitti (n=5) ja epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia (NSIP, n=3).

Kaikki neljä patologia olivat yhtä mieltä UIP:n diagnostisesta kategoriasta 48,3 % (29/60) näytteistä; näistä näytteistä 28 edusti varmaa UIP:ta. Tutkijoiden välinen yksimielisyys UIP:n diagnostisen kategorian suhteen vaihteli heikosta merkittävään (κ=0,044–0,779). Epätyypillisten histologisisten piirteiden kohdalla tutkijoiden välinen yksimielisyys vaihteli eniten jättisolujen suhteen (κ=0,058–0,668). Jättisoluja havainnoitiin eri määriä ja jättisoluhavainnot vaikuttivat myös eri tavalla UIP-kategoriaan: kahden patologin havainnoimat jättisolut korreloivat epävarmaan UIP:hen (todennäköinen UIP, mahdollinen UIP ja UIP:hen sopimaton, p<0,001), kun taas muiden patologien jättisoluhavainnoilla ei ollut yhteyttä UIP-kategoriaan.

Radiologinen UIP heikensi potilaiden eloonjäämisennustetta (p=0,027), kun taas histologinen UIP ei vaikuttanut ennusteeseen. Histologinen UIP ei myöskään korreloinut radiologisiin löydöksiin, spirometria-, diffuusiokapasiteetti- tai kävelytestiarvoihin.

Pohdinta
Patologien välinen yksimielisyys vaihteli, mikä saattaa osittain selittyä eroavaisuuksilla jättisolujen havainnoinnissa. Jättisolut ja granuloomat ovat tyypillisiä krooniselle allergiselle alveoliitille.12,13 Heikkoa patologien välistä yksimielisyyttä IPF/UIP-näytteiden jättisolujen suhteen on aiemmin raportoitu.14 Vuoden 2011 kriteerien mukaisesti UIP:hen voi kuulua granuloomia yksittäin tai satunnaisesti,4 mutta tarkempaa ohjeistusta jättisolujen ja UIP:n suhteen ei annettu. 

Sen sijaan vuoden 2018 ATS/ERS/JRS/ALAT-kriteerien mukaan granuloomien esiintyminen poissulkee UIP:n tai todennäköisen UIP:n7 – jättisolujen esiintymiseen ei oteta kantaa. Fleischner Societyn kriteereissä harvat jättisolut tai granuloomat poissulkevat varman ja todennäköisen UIP-IPF:n,6 mutta tarkempaa ohjeistusta merkitsevän jättisolujen määrän määrittelemiseen ei anneta.

Yksimielisyys UIP-kategoriasta vaihteli tutkimuksessamme lievästä merkittävään. Patologien välinen yksimielisyys UIP:sta tai ensisijaisesta keuhkoparenkyymisairaudesta on vaihdellut kelvollisesta loistavaan.15–21 Tutkimuksessa, jossa analysoitiin 11 patologin yksimielisyyttä vuoden 2011 kriteerien4 mukaisesta UIP-kategoriasta, oli lievä yksimielisyys.9 Usean patologin välinen yksimielisyys UIP:n suhteen ei vaikuta parantuneen vuoden 2011 kriteerien myötä.9,16 Myös uusien kriteerien6,7 toistettavuutta tulee tutkia.

Yhteenveto

Siitä huolimatta, että tutkimuskohorttimme IPF-potilaiden diagnoosi oli uudelleenarvioitu, keuhkokudosnäytteiden histologiset piirteet vaihtelivat. Radiologisesti varma UIP ennakoi huonompaa elinajanennustetta, sen sijaan histologisilla piirteillä ei todettu yhteyttä ennusteeseen. Patologien välinen yksimielisyys vaihteli, mikä saattaa osaksi johtua erilaisesta herkkyydestä havaita jättisoluja ja tulkita niiden vaikutusta diagnoosiin. Ennen kaikkea tuloksemme vahvistavat moniammatillisen IPF-diagnostiikan merkitystä ja tarvetta histologisten IPF-kriteerien kehittämiselle.

Sidonnaisuudet: Henkilökohtaiset apurahat väitöskirjatutkimukseen (Suomen Tuberkuloosin Vastustamisyhdistyksen säätiö, Hengityssairauksien tutkimussäätiö, Väinö ja Laina Kiven Säätiö ja Biomedicum Helsinki -säätiö). Kiitän mainittuja säätiöitä tuesta, joka on mahdollistanut keskittymisen tutkimustyöhön.

Lähteet

1. Kaunisto J, Kelloniemi K, Sutinen E, Hodgson U, Piilonen A, Kaarteenaho R, Mäkitaro R, Purokivi M, Lappi-Blanco E, Saarelainen S, Kankaanranta H, Mursu A, Kanervisto M, Salomaa ER, Myllärniemi M. Re-evaluation of diagnostic parameters is crucial for obtaining accurate data on idiopathic pulmonary fibrosis. BMC Pulm Med 2015;15:92–93.  2. Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, Ogura T, Azuma A, Suga M, Taguchie Y, Takahashi H, Nakata K, Sato A, Takeuchi M, Raghu G, Kudoh S, Nukiwa T, Betsuyaku T, Sugawara Y, Fujiuchi S, Yamauchi K, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010;35(4):821–829.  3. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR, Hansell DM, Inoue Y, Kim DS, Kolb M, Nicholson AG, Noble PW, Selman M, Taniguchi H, Brun M, Le Maulf F, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370(22):2071–2082. 4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, Colby T V, Cordier JF, Flaherty KR, Lasky JA, Lynch DA, Ryu JH, Swigris JJ, Wells AU, Ancochea J, Bouros D, Carvalho C, Costabel U, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic pulmonary fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(6):788–824.  5. Kaarteenaho R. The current position of surgical lung biopsy in the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2013;14(1):43. 6. Lynch DA, Sverzellati N, Travis WD, Brown KK, Colby TV, Galvin JR, Goldin JG, Hansell DM, Inoue Y, Johkoh T, Nicholson AG, Knight SL, Raoof S, Richeldi L, Ryerson CJ, Ryu JH, Wells AU. Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleischner Society White Paper. Lancet Respir Med 2018;6(2):138–153. 7. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, Richeldi L, Ryerson CJ, Lederer DJ, Behr J, Cottin V, Danoff SK, Morell F, Flaherty KR, Wells A, Martinez FJ, Azuma A, Bice TJ, Bouros D, Brown KK, Collard HR, et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Med Crit Care 2018;198(5):44-68. 8. Walsh SLF, Calandriello L, Sverzellati N, Wells AU, Hansell DM. Interobserver agreement for the ATS/ERS/JRS/ALAT criteria for a UIP pattern on CT. Thorax 2016;71(1):45–51.  9. Hashisako M, Tanaka T, Terasaki Y, Uekusa T, Achcar RD, Aswad BI, Bamefleh HS, Capelozzi VL, English JC, Fabro AT, Kataoka K, Hayashi T, Kondoh Y, Taniguchi H, Fukuoka J. Interobserver agreement of usual interstitial pneumonia diagnosis correlated with patient outcome. Arch Pathol Lab Med 2016;140(12):1375–1382.  10. Mäkelä K, Hodgson U, Piilonen A, Kelloniemi K, Bloigu R, Sutinen E, Salmenkivi K, Rönty M, Lappi-Blanco E, Myllärniemi M, Kaarteenaho R. Analysis of the Histologic Features Associated With Interobserver Variation in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Surg Pathol 2018;42(5):672-678. 11. Landis JR, Koch GG. The Measurement of Observer Agreement for Categorical Data. Biometrics 1977;33:159–174.  12. Churg A, Muller NL, Flint J, Wright JL. Chronic hypersensitivity pneumonitis. Am J Surg Pathol 2006;30:201–208.  13. Castonguay MC, Ryu JH, Yi ES, Tazelaar HD. Granulomas and giant cells in hypersensitivity pneumonitis. Hum Pathol 2015;46(4):607–613. 14. Yagihashi K, Huckleberry J, Colby TV, Tazelaar HD, Zach J, Sundaram B, Pipavath S, Schwarz MI, Lynch DA. Radiologic-pathologic discordance in biopsy-proven usual interstitial pneumonia. Eur Respir J 2016;47(4):1189–1197. 15. Hunninghake GW, Zimmerman MB, Schwartz DA, King TE, Lynch J, Hegele R, Waldron J, Colby T, Müller N, Lynch D, Galvin J, Gross B, Hogg J, Toews G, Helmers R, Cooper JA, Baughman R, Strange C, et al. Utility of a lung biopsy for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(2):193–196. 16. Nicholson AG, Addis BJ, Bharucha H, Clelland CA, Corrin B, Gibbs AR, Hasleton PS, Kerr KM, Ibrahim NBN, Stewart S, Wallace WAH, Wells AU. Inter-observer variation between pathologists in diffuse parenchymal lung disease. Thorax 2004;59(6):500–505.  17. Collard HR, Cool CD, Leslie KO, Curran-Everett D, Groshong S, Brown KK. Organizing pneumonia and lymphoplasmacytic inflammation predict treatment response in idiopathic pulmonary fibrosis. Histopathology 2007;50(2):258–265.  18. Thomeer M, Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Flower CD, Verschakelen J, Laurent F, Nicholson AG, Verbeken EK, Capron F, Sardina M, Corvasce G, Lankhorst I. Multidisciplinary interobserver agreement in the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2008;31(3):585–591.  19. Tomassetti S, Cavazza A, Colby T V, Ryu JH, Nanni O, Scarpi E, Tantalocco P, Buccioli M, Dubini A, Piciucchi S, Ravaglia C, Gurioli C, Casoni GL, Gurioli C, Romagnoli M, Poletti V. Transbronchial biopsy is useful in predicting UIP pattern. Respir Res 2012;13:96.  20. Casoni GL, Tomassetti S, Cavazza A, Colby TV, Dubini A, Ryu JH, Carretta E, Tantalocco P, Piciucchi S, Ravaglia C, Gurioli C, Romagnoli M, Gurioli C, Chilosi M, Poletti V. Transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of fibrotic interstitial lung diseases. PLoS One 2014;9(2):86716.  21. Tomassetti S, Wells AU, Costabel U, Cavazza A, Colby TV, Rossi G, Sverzellati N, Carloni A, Carretta E, Buccioli M, Tantalocco P, Ravaglia C, Gurioli C, Dubini A, Piciucchi S, Ryu JH, Poletti V. Bronchoscopic Lung Cryobiopsy Increases Diagnostic Confidence in the Multidisciplinary Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016;193(7):745–752.