Keuhkoahtauman ennuste ja sitä muovaavat tekijät

Tiina Mattila | Mar 2018 | Keuhkosairaudet |

Tiina Mattila
LT
HUS, Sydän- ja keuhkokeskus,
Keuhkosairauksien klinikka sekä THL,
Kansanterveysratkaisut-osasto

Markku Heliövaara
LKT, dosentti
THL, Kansanterveysratkaisut-osasto

Tuula Vasankari
LT, professori
Turun yliopistollinen sairaala
ja Turun yliopisto,
Keuhkosairauksien vastuualue
sekä Filha ry

Keuhkoahtaumatauti on pääosin tupakoinnin aiheuttama, vähitellen etenevä ja kuolemaan johtava pitkäaikaissairaus.1,2 Kuolleisuus on kääntäen suhteessa keuhkofunktioon.1,3,4 Maailmanlaajuisesti keuhkoahtaumatauti yleistyy, ja se on pian maailman kolmanneksi yleisin kuolinsyy.1,2 Suomessa keuhkoahtaumatauti kirjataan vuosittain noin 1 000 henkilön peruskuolinsyyksi, mutta myötävaikuttavana syynä se lienee huomattavasti tärkeämpi.5

Keuhkoahtaumatautia sairastavilla on usein liitännäissairauksia, kuten sydän- ja verisuonisairauksia, masennusta ja osteoporoosia. Näiden sairauksien määrä lisääntyy ja vaikeusaste pahenee ahtauman edetessä.1,2,4,6 Liitännäissairauksien ja niihin liittyvän kuolleisuuden takia keuhkoahtaumatautiin liittyvien kuolemien todellinen määrä lienee raportoitua suurempi.1,2,4-7 Pitkäaikaisia seurantatutkimuksia aiheesta on melko niukasti ja tieto on monilta osin vajavaista.

Tässä artikkelissa käsitellään keuhkoahtaumaa ja siihen liittyvää ennenaikaista kuolleisuutta aihetta käsitelleen väitöskirjan ja siihen liittyvän neljän alkuperäisartikkelin pohjalta.8-11 Artikkeleissa näkökulmana oli analysoida lähtötilanteen poikkileikkausasetelmassa mitatun keuhkoputkien ahtauman (obstruktion) yhteyttä eri tekijöihin ja arvioida kohorttiasetelmassa yli 30 vuoden seurannan aikana obstruktion ja näiden tekijöiden vaikutuksia kokonais-, sydän- ja verisuonitauti- sekä sepelvaltimotautikuolleisuuteen ja akuutin sydäninfarktin riskiin. 

Metodit
Tutkimusaineistona käytettiin Mini-Suomi-väestötutkimuksen aineistoa, johon yhdisteltiin rekisteriseurantatietoja. Tutkimus toteutettiin vuosina 1978–1980 ja siihen kutsuttu 8 000 henkilön otos edusti suomalaista 30-vuotiasta ja tätä vanhempaa aikuisväestöä (Kuva 1). Kenttätutkimukseen osallistui yli 90 % kutsutuista henkilöistä.12-14 

Osatöissä hyödynnettiin käytettävän väestötutkimusaineiston vahvuuksia, ja niihin hyväksyttiin 5 576–6 701 henkilöä, jotka puhalsivat perustutkimuksessa spirometrian ja joilta löytyivät kunkin osatyön analyyseissä tarvitut tiedot. Obstruktio määriteltiin joko spirometrian kiinteällä raja-arvolla FEV1/FVC <0,7 tai iän, sukupuolen ja pituuden mukaan määritetyllä lower limit of normal -raja-arvolla (LLN) ja luokiteltiin Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease -luokituksen (GOLD-luokat) mukaisiin vaikeusasteisiin 1–4.1,15,16 Aikaisempi keuhkotuberkuloosi määriteltiin joko hoidettuna tautina tai keuhkojen röntgenkuvaan jääneenä, tuberkuloosille tyypillisenä arpena. Seeruminäytteistä määritetyt 25-hydroksivitamiini-D-arvot (s-25(OH)D) jaettiin tertiileihin.

Poikkileikkausyhteyksiä obstruktion ja eri muuttujien välillä analysoitiin logistisilla malleilla, jolloin tulokset ilmaistiin vakioituina vetosuhteina (odds ratio, OR) 95 %:n luottamusväleillä. Kohorttiasetelman seurantatietoja analysoitiin Coxin mallilla, jolloin tulokset ilmaistiin riskitiheyssuhteina (hazard ratio, HR) 95 %:n luottamusväleillä. 

Tulokset
Mitä vaikea-asteisempi obstruktio perustutkimuksessa mitattiin, sitä suurempi oli kokonaiskuolleisuus seurannassa. HR-arvot (95 % luottamusväleillä) GOLD-luokissa 1–4 (FEV₁/FVC <0,7) olivat 1,27 (1,06–1,51), 1,40 (1,21–1,63), 1,55 (1,22–1,97) ja 2,85 (1,65–4,94) suhteessa niihin, joilla ei ollut obstruktiota. Voimakkain yhteys obstruktion ja kokonaiskuolleisuuden välillä oli nuorimmassa ikäryhmässä (30–49-vuotiailla).9 

Sydän- ja verisuonisairauskuolleisuus oli lisääntynyt obstruktiivisilla henkilöillä yhtä paljon kaikissa GOLD-luokissa. Tämä yhteys kuitenkin hävisi, kun analyysistä poistettiin ne henkilöt, joilla oli jo perustutkimuksessa todettu jokin sydän- tai verisuonisairaus (mikä tahansa muu kuin komplisoitumaton verenpainetauti). Vastaavassa mallissa obstruktio ennusti sepelvaltimotautikuolleisuutta, mutta ei akuuttia sydäninfarktia; HR-luvut (95 % luottamusväleillä) sepelvaltimotautikuolleisuudelle ja akuutille sydäninfarktille olivat obstruktiivisilla henkilöillä 1,40 (1,04–1,88) ja 0,84 (0,54–1,31) verrattuna niihin, joilla ei ollut obstruktiota (Kuva 2). 30–49-vuotiaiden naisten ryhmässä obstruktio ennusti merkitsevästi myös sydäninfarktia.8,9 

Aikaisemmalla keuhkotuberkuloosilla ja obstruktiolla oli kokonaiskuolleisuutta lisäävä additiivinen yhteisvaikutus. HR-luvut (95 % luottamusväleillä) olivat niille, joilla oli aikaisempi keuhkotuberkuloosi mutta ei obstruktiota 1,1 (1,0–1,2), niille, joilla oli obstruktio mutta ei aikaisempaa keuhkotuberkuloosia 1,6 (1,3–2,0) ja niille, joilla oli molemmat 1,8 (1,5–2,2), verrattaessa niihin, joilla ei ollut kumpaakaan.10

Matala s-25(OH)D ja obstruktio ennustivat toisistaan riippumatta kokonaiskuolleisuutta, mutta matala s-25(OH)D oli kuitenkin voimakkaammin yhteydessä obstruktiivisten kuin muiden henkilöiden kuolleisuuteen. HR-luvut (95 % luottamusväleillä) olivat vastaavasti korkeimmassa s-25(OH)D-tertiilissä niillä, joilla ei ollut ja oli obstruktio 0,89 (0,81–0,98) ja 0,57 (0,40–0,80) verrattuna matalimpaan tertiiliin. Tämä yhdysvaikutus oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,007).11

Pohdinta
Tämä tutkimussarja vahvisti aikaisemmin todetun tuloksen, että obstruktio lisää kuolleisuutta.1,3,4,9 Jostain syystä nuoremmalla iällä todettu obstruktio vaikutti suhteellisesti kaikkein haitallisimmalta.9 Aikaisemmin on todettu, että obstruktio ja matala FEV1-arvo ovat yhteydessä ≤45- ja 21–35-vuotiaiden ennenaikaisen kuoleman riskiin.3,17 Lisäksi tiedetään, että nuorilla eurooppalaisilla aikuisilla tupakointi on keuhkoahtaumataudin suurin riskitekijä.18 Ne tupakoitsijat, joille kehittyy obstruktio nuorella iällä, vaikuttavat olevan erityisessä hengenvaarassa.

Obstruktion yhteys akuuttiin sydäninfarktiin ja sydän- ja verisuonisairaus- ja sepelvaltimotautikuolemiin vaikuttaa monimutkaiselta, ja useat sekoittavat tekijät vaikeuttavat todellisten syy-seuraussuhteiden arviointia.6,7,19-22 Tässä tutkimuksessa tulokset näistä aiheista olivat osittain ristikkäisiä, ja perustutkimuksessa todettu sydän- ja verisuonisairaus vaikutti selvästi obstruktiivisten henkilöiden riskiin kuolla näihin sairauksiin.8,9 Aikaisemmissa epidemiologisissa tutkimuksissa keuhkoahtaumataudin on todettu olevan riskitekijä yleiselle sydän- ja verisuonisairaus- ja sepelvaltimotautikuolleisuudelle, mutta tulokset keuhkoahtaumataudin ja akuutin sydäninfarktin yhteydestä ovat vaihtelevia.6,7,19-22 

Klassiset sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät, kuten tupakointi ja koholla oleva verenpaine, ennustavat varsin kiistatta riskiä sekä sairastua että menehtyä eri sydän- ja verisuonisairauksiin, mukaan lukien myös tässä tutkimuksessa arvioidut päätetapahtumat.23-25 Keuhkoahtaumataudin yhteys päätetapahtumiin vaikuttaa tutkimusnäytön perusteella erilaiselta. Ajattelemmekin, että obstruktio pikemmin huonontaa sydän- ja verisuonisairauksien ennustetta kuin on etiologinen syytekijä.

Kuolleisuus oli tämän tutkimuksen pitkäaikaisseurannassa suurempi, kun samalla henkilöllä on sekä obstruktio että aikaisempi keuhkotuberkuloosi verrattaessa siihen, että henkilöllä oli vain toinen näistä tekijöistä.10 Vastaavaa tulosta emme löytäneet aiemmasta kirjallisuudesta. Aikaisemmin kummankin tekijän yksinään on todettu lisäävän kuolleisuutta.1,3,4,26,27 

Seerumin matalan D-vitamiinipitoisuuden ja keuhkoahtaumataudin yhteys on monimutkainen, ja moni sekoittava tekijä vaikeuttaa yhteyksien arviointia.28,29 Tutkimuksia molempien tekijöiden yhteisvaikutuksesta ennenaikaiseen kuolleisuuteen on rajallisesti.30-32 Tässä ja tuoreessa tanskalaisessa tutkimuksessa saatiin viitettä siitä, että matala 25(OH)D saattaisi olla erityisen haitallista obstruktiivisilla henkilöillä.11,32  

Yhteenveto

Suomalainen väestötutkimus yli 30 vuoden seurantoineen osoitti, että kuolleisuus lisääntyy, kun keuhkoputken obstruktio vaikeutuu. Obstruktio saattaa olla vaarallista erityisesti nuoremmille ikäluokille. Obstruktiivisilla henkilöillä sepelvaltimotautikuolleisuus on suurentunut mutta akuutin sydäninfarktin riski ei. Jos henkilöllä on sekä obstruktio että aikaisempi tuberkuloosi, ennenaikaisen kuoleman riski on pitkäaikaisseurannassa suurempi kuin todettaessa vain toinen näistä. Matala s-25(OH)D saattaa olla erityisen haitallista obstruktiivisilla henkilöillä. Arviomme mukaan keuhkoahtaumaan liittyvää kuolleisuutta on tutkittu epidemiologisesta näkökulmasta liian vähän ottaen huomioon sen yleisyys ja siihen liittyvä kuolleisuus. 

Sidonnaisuudet: Mattila on saanut artikkelin käsittelemään väitöskirjatyöhön tai sen osatöihin henkilökohtaista apurahaa tai rahoitusta vuosina 2010–2018: HUS/ HY (väitöskirjatutkijan tutkijakoulupaikka), HUS evo-rahoitus, Hengityssairauksien tutkimussäätiö, STVY:n säätiö, Tampereen Tuberkuloosisäätiö.

Vasankari ja Heliövaara: Ei sidonnaisuuksia.

Lähteet

1. Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report: GOLD Executive Summary. Eur Respir J 2017;49. 2. World Health Organization (WHO). Medical center, fact sheets about COPD.  http://www.who.int/respiratory/copd/en/. Viimeksi katsottu: 7.9.2018.  3. Baughman P, Marott JL, Lange P, et al. Combined effect of lung function level and decline increases morbidity and mortality risks. Eur J Epidemiol 2012;27:933-943. 4. Shavelle RM, Paculdo DR, Kush SJ, Mannino DM, Strauss DJ. Life expectancy and years of life lost in chronic obstructive pulmonary disease: findings from the NHANES III Follow-up Study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2009;4:137-148. 5. Keuhkoahtaumatauti. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseura Duodecimin ja Suomen Keuhkolääkäriyhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2014. Viimeksi katsottu 7.9.2018.  6. Mullerova H, Agusti A, Erqou S, Mapel DW. Cardiovascular comorbidity in COPD: systematic literature review. Chest 2013;144:1163-1178. 7. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: Role of comorbidities. Eur Respir J 2006;28:1245-1257. 8. Mattila T, Vasankari T, Rissanen H, Knekt P, Puukka P, Heliovaara M. Airway obstruction and the risk of myocardial infarction and death from coronary heart disease: a national health examination survey with a 33-year follow-up period. Eur J Epidemiol 2018;33:89-98. 9. Mattila T, Vasankari T, Kanervisto M, et al. Association between all-cause and cause-specific mortality and the GOLD stages 1-4: A 30-year follow-up among Finnish adults. Respir Med 2015;109:1012-1018. 10. Mattila T, Heliovaara M, Rissanen H, Knekt P, Puukka P, Vasankari T. Tuberculosis, Airway Obstruction and Mortality in a Finnish Population. COPD 2017;14:143-149. 11. Mattila T, Vasankari T, Rissanen H, et al. Airway obstruction, serum vitamin D and mortality in a 33-year follow-up study. Eur J Clin Nutr 2018 (julkaistu ennakkoon verkossa). doi: 10.1038/s41430-018-0299-3. 12. Terveyden ja Hyvinvoinnin laitos. https://www.thl.fi/en/web/thlfi-en/research-and-expertwork/population-studies/finnish-mobile-clinic/mini-finland-health-survey. Viimeksi katsottu 7.9.2018. 13. Aromaa A, Heliövaara M, Impivaara O, et al. Terveys, toimintakyky ja hoidontarve Suomessa. Mini-Suomi -terveystutkimuksen perustulokset. Kansaneläkelaitoksen julkaisuja AL:32. Helsinki ja Turku: Kela, 1989. http://hdl.handle.net/10138/162843. Viimeksi katsottu 7.9.2018. 14. Aromaa A, Heliövaara M, Knekt P, Reunanen A, Impivaara O, Maatela J. Verenkiertoelinten ja hengityselinten sairauksien tutkimusmenetelmät. Osa 2. Kansaneläkelaitoksen julkaisuja ML:49. Helsinki ja Turku: Kela, 1985. Helsinki ja Turku. http://hdl.handle.net/10138/162384. Viimeksi katsottu 7.9.2018. 15. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26:948-968. 16. Quanjer PH, Stanojevic S, Cole TJ, et al. Multi-ethnic reference values for spirometry for the 3-95-yr age range: the global lung function 2012 equations. Eur Respir J 2012;40:1324-1343. 17. Vasquez MM, Zhou M, Hu C, Martinez FD, Guerra S. Low Lung Function in Young Adult Life Is Associated with Early Mortality. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:1399-1401. 18. de Marco R, Accordini S, Marcon A, et al. Risk factors for chronic obstructive pulmonary disease in a European cohort of young adults. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:891-897. 19. Hansell AL, Walk JA, Soriano JB. What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? A multiple cause coding analysis. Eur Respir J 2003;22:809-814. 20. Sidney S, Sorel M, Quesenberry CP, DeLuise C, Lanes S, Eisner MD. COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program. Chest 2005;128:2068-2075. 21. Rodriguez LA, Wallander MA, Martin-Merino E, Johansson S. Heart failure, myocardial infarction, lung cancer and death in COPD patients: a UK primary care study. Respir Med 2010;104:1691-1699. 22. Izquierdo JL, Martinez A, Guzman E, de Lucas P, Rodriguez JM. Lack of association of ischemic heart disease with COPD when taking into account classical cardiovascular risk factors. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010;5:387-394. 23. Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2012;126:354. 24. Stabiili sepelvaltimotauti. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2015. Viimeksi katsottu 7.9.2018. 25. Sydäninfarktin diagnostiikka. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseura Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2014. Viimeksi katsottu 7.9.2018. 26. Christensen AS, Roed C, Andersen PH, Andersen AB, Obel N. Long-term mortality in patients with pulmonary and extrapulmonary tuberculosis: a Danish nationwide cohort study. Clin Epidemiol 2014;6:405-421. 27. Liestol K, Tretli S, Tverdal A, Maehlen J. Tuberculin status, socioeconomic differences and differences in all-cause mortality: experience from Norwegian cohorts born 1910-49. Int J Epidemiol 2009;38:427-434. 28. Kokturk N, Baha A, Oh YM, Young Ju J, Jones PW. Vitamin D deficiency: What does it mean for chronic obstructive pulmonary disease (COPD)? a compherensive review for pulmonologists. Clin Respir J 2018;12:382-397. 29. Quint JK, Wedzicha JA. Is vitamin D deficiency important in the natural history of COPD? Thorax 2010;65:192-194. 30. Ford ES. Lung function, 25-hydroxyvitamin D concentrations and mortality in US adults. Eur J Clin Nutr 2015;69:572-578. 31. Holmgaard DB, Mygind LH, Titlestad IL, et al. Serum vitamin D in patients with chronic obstructive lung disease does not correlate with mortality – results from a 10-year prospective cohort study. PLoS One 2013;8:53670. 32. Faerk G, Colak Y, Afzal S, Nordestgaard BG. Low concentrations of 25-hydroxyvitamin D and long-term prognosis of COPD: a prospective cohort study. Eur J Epidemiol 2018;33:567-577.