Rasvakudoksen verisuonituksen lisääminen parantaa metabolista terveyttä

Riikka Kivelä | Marras 2018 | Diabetes ja Sydänsairaudet | Yleislääketiede / Perusterveydenhuolto |

Riikka Kivelä
LitT, fysiologian dosentti
Translationaalisen syöpäbiologian tutkimusohjelma, Tutkimusohjelmayksikkö,
Lääketieteellinen tiedekunta,
Helsingin yliopisto ja Wihurin tutkimuslaitos

Metabolisen oireyhtymän ja tyypin 2 diabeteksen arvioidaan lisääntyvän hälyttävällä nopeudella ympäri maailman, eikä se ole enää ainoastaan länsimaiden ongelma, vaan kehittyvät taloudet kirivät meitä kiinni kovalla vauhdilla. Liikalihavuus ja rasvakudoksen toiminnan heikkeneminen altistavat metabolisten sairauksien kehittymiselle. Verisuonten ja niitä verhoavien endoteelisolujen on osoitettu viimeaikaisissa tutkimuksissa osallistuvan aktiivisesti eri kudosten kasvun ja toiminnan säätelyyn. Vuonna 2016 julkaistussa pre-kliinisessä tutkimuksessamme havaitsimme,1 että verisuonten kasvattaminen rasvakudokseen geeniterapian avulla paransi liikalihavuuteen ja tyypin 2 diabetekseen liittyviä aineenvaihdunnan häiriöitä ja rasvakudoksen tulehdusta. 

Rasvakudoksen normaalitoiminta on häiriintynyt tyypin 2 diabeteksessa
Tällä hetkellä lähes 400 miljoonan ihmisen arvellaan kärsivän tyypin 2 diabeteksesta ja ennusteet lupaavat määrän vain kasvavan tulevien vuosien aikana. Pääasiallinen syy tähän on liikalihavuus, joka johtaa rasvakudoksen määrän massiiviseen lisääntymiseen. Aluksi rasvakudos pystyy varastoimaan rasvaa tehokkaasti, mutta kun rasvavarastot ovat täynnä, rasvaa alkaa kertyä myös aineenvaihdunnan kannalta tärkeisiin muihin kudoksiin, kuten maksaan ja lihaksiin. Usein verisuonten kasvu ei pysy mukana rasvakudoksen kasvussa, jolloin rasvakudokseen voi muodostua hypoksiaa, rasvakudos alkaa kärsiä ja sinne kehittyy matala-asteinen tulehdusreaktio. Tällöin nämä kudokset menettävät kykyään reagoida insuliiniin ja kehittyy insuliiniresistenssi, eikä glukoosi siirry enää tehokkaasti verenkierrosta kudosten käyttöön. 

Verisuonet tärkeässä roolissa rasvakudoksen toiminnan säilyttämisessä
Vuonna 2016 julkaistussa tutkimuksessamme testasimme verisuonten kasvua lisäävän geeniterapian vaikutusta tyypin 2 diabetesmallissa hiirillä.1 Runsasrasvaisen ruokavalion myötä hiiret lihoivat ja niille kehittyi insuliiniresistenssi sekä lisääntynyt tulehdussolujen määrä rasvakudoksessa. Testasimme geeniterapiaa sekä ennaltaehkäisynä että hoitona siinä vaiheessa, kun insuliiniresistenssi oli jo kehittynyt. Yliekspressoitavana transgeeninä käytimme verisuonikasvutekijä VEGF-B:tä (vascular endothelial growth factor -B), joka kasvatti rasvakudoksen verisuonten määrän noin kaksinkertaiseksi. 

Geeniterapiahoito ei vaikuttanut hiirten painoon merkitsevästi, mutta glukoosinsieto sekä insuliinivasteet paranivat selvästi ja paastoarvot triglyseridien ja insuliinin pitoisuuksissa laskivat merkitsevästi. Tulehdusta välittävien geenien ilmeneminen sekä tulehdussolujen määrä rasvakudoksessa väheni ja insuliinisignalointi voimistui hoidon ansiosta. Kun edelleen tehostimme verisuonten kasvua poistamalla lisäksi yhden kasvua säätelevän geenin endoteelisoluista (VEGFR1), rasvakudos alkoi lisäksi pienentyä ja hiiret laihtua. Tämä liittyi valkoisen rasvan muuttumiseen enemmän ruskean, energiaa kuluttavan, rasvan suuntaan ja sitä kautta lisääntyneeseen koko kehon energiankulutukseen. 

Tutkimuksemme tulokset painottavat verisuonten tärkeää roolia rasvakudoksen toiminnassa ja sitä kautta koko kehon aineenvaihdunnan säätelyssä. Näiden vaikutusten taustalla olevien molekyylimekanismien tunnistaminen on tärkeää uusia hoitomahdollisuuksia kehitettäessä. Ensimmäinen geeniterapia-
lääke (Glybera) on jo hyväksytty kliiniseen käyttöön ja useita kliinisiä kokeita on menossa myös verisuonten kasvuun liittyen.2 

Myös väliaikaisella paastoamisella voidaan vaikuttaa rasvakudoksen verisuonistoon ja rasvakudoksen toimintaan
Jaksottaisella paastoamisella on osoitettu olevan useita terveyshyötyjä sekä koe-eläimillä että ihmisillä. Äskettäin julkaistu kanadalaistutkimus osoitti, että kun hiiret paastosivat joka kolmas päivä ja söivät välissä aina kaksi päivää normaalisti, verisuonikasvutekijä VEGF:n määrä nousi rasvakudoksessa.3 Tämä sai aikaan verisuonten kasvua rasvakudoksessa, mikä oli yhteydessä parantuneeseen glukoosin aineenvaihduntaan ja insuliinivasteeseen. Lisäksi valkoinen rasva alkoi ilmentää ruskean rasvan geenejä ja kuluttaa energiaa. 

Tutkijat osoittivat, että VEGF ja siitä seurannut verisuonten kasvu välitti paaston vaikutuksia, koska poistogeenisillä hiirillä, joiden rasvakudoksesta VEGF oli poistettu, ei paasto aikaansaanut näitä vaikutuksia. Huomattavaa tässä oli, että kokonaisuutena paastoavat hiiret söivät yhtä paljon kuin kontrollihiiret, jotka saivat syödä joka päivä, eli vaikutus ei tullut vähentyneestä energiansaannista ja sitä kautta laihtumisesta, vaan paaston rasvakudoksessa aikaansaamista molekyylitason muutoksista.

Yhteenveto

Ylipaino ja tyypin 2 diabetes ovat tulevina vuosina entisestään lisääntyvä terveysuhka ja uusia hoitokeinoja kaivataan kipeästi. Osoitimme vuonna 2016 julkaistussa tutkimuksessa, että lisäämällä rasvakudoksen verisuonitusta geeniterapian avulla rasvakudoksen toiminta parani ja tulehdus väheni, mikä aikaansai koko kehon glukoosiaineenvaihdunnan paranemista. Valkoinen rasva alkoi myös muuttua energiaa kuluttavan ruskean rasvan suuntaan. Viime vuonna julkaistiin havaintojamme tukeva kanadalaistutkimus, jossa samankaltaisia vaikutuksia rasvakudoksen verisuonitukseen ja sitä kautta koko kehon aineenvaihduntaan saatiin aikaan paastottamalla hiiriä joka kolmas päivä. Uudet pre-kliiniset tutkimukset siis painottavat riittävän verisuonituksen tärkeyttä rasvakudoksen toiminnassa ja sitä kautta insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen synnyssä.

Sidonnaisuudet: Ei sidonnaisuuksia.

Lähteet

1. Robciuc M, Kivelä R, Williams IM, de Boer JF, van Dijk TH, Elamaa H, Tigistu-Sahle F, Molotkov D, Käkelä R, Eklund L, Wasserman DH, Groen AK, Alitalo K. VEGF-B/VEGFR-1 induced expansion of adipose microvasculature counteracts obesity and related metabolic complications. Cell Metab 2016, 23: 712-724. 2. Ylä-Herttuala S, Baker AH. Cardiovascular Gene Therapy: Past, Present, and Future. Mol Ther 2017, 25(5): 1095-1106. 3. Kim KH, Kim YH, Son JE, Lee JH, Kim S, Choe MS, Moon JH, Zhong J, Fu K, Lenglin F, Yoo JA, Bilan PJ, Klip A, Nagy A, Kim JR, Park JG, Hussein SM, Doh KO, Hui CC, Sung HK. Intermittent fasting promotes adipose thermogenesis and metabolic homeostasis via VEGF-mediated alternative activation of macrophage.Cell Res 2017; 27:1309–1326.