Sytostaattihoitoa saavien potilaiden psyykkisen oireilun vähentäminen psykoedukaation avulla

ALK – lyhyt menestystarina

Odd Terje Brustugun | Joulu 2018 | |

Odd Terje Brustugun
Onkologi
Syöpätautien klinikka,
Drammen-sairaala,
Vestre Viken HF, Norja

Vain harvat keuhkosyöpiä hoitavat onkologit olivat kuulleet ALK-molekyylistä (anaplastinen lymfoomakinaasi) ennen vuotta 2007. ALK-molekyyli oli muutoinkin huonosti tunnettu, vaikka itse geeni oli tunnistettu jo vuonna 1994 ja sillä todettiin olevan merkitystä anaplastisessa suurisoluisessa lymfoomassa. Vuonna 2007 Nature-lehdessä julkaistussa artikkelissa kuvattiin kuitenkin ns. fuusioproteiini, joka pystyi transformoimaan keuhkojen soluja adeno-karsinoomasoluiksi.1

Fuusioproteiinin taustalla oleva molekyylitason tapahtuma oli kromosomin 2 lyhyen haaran osan inversio, joka johtaa EML4-geenin (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) ja ALK-geenin (anaplastinen lymfoomakinaasi) yhdistymiseen. Fuusiogeenin transkripti ilmensi EML4-ALK-proteiinia. EML4-ALK on klassinen reseptorityrosiinikinaasi, jonka tärkein komponentti on ALK (ALK-geenille on kuvattu EML4-geenin lisäksi yli 30 muuta fuusiokumppania). Se on konstitutiivisesti aktiivinen ja signaloi useiden sentraalisten signalointireittien kautta; näitä ovat mTOR, MEK, RAS-MAPK, JAK/STAT jne.2 Näiden aktivoitumisten seurauksena solu käy läpi malignin transformaation eli muuttuu syöpäsoluksi. ALK-positiivisen taudin on todettu olevan hoitamattomana aggressiivisempi kuin muut ei-pienisoluiset keuhkosyövät.3

Toteaminen
Noin 3–5 %:lla etäpesäkkeistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista potilaista on ALK-translokaatio. Norjassa kaikki potilaat, joilla on muu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä kuin levyepiteelikarsinooma, testataan nykyään immunohistokemiallisesti. Jos immunohistokemiallisen analyysin tulos on epäselvä, tuloksen vahvistaminen FISH-analyysillä voi olla hyödyllistä.

Kritsotinibi
Kritsotinibia kehitettiin vuodesta 2005 alkaen cMET-mutaatioiden estäjäksi. Sen teho cMet-toimintaan osoittautui kuitenkin heikoksi. Kun ALK tunnistettiin muutamaa vuotta myöhemmin, kritsotinibia kokeiltiin myös tämän mutaation kohdalla. Ensimmäinen ALK-positiivinen potilas sai kritsotinibihoitoa ALK:n tunnistamisvuonna 2007 ja hänen oireensa lievittyivät nopeasti. Tämä käynnisti välittömästi kliinisen lääkekehitysohjelman.

FDA hyväksyi kritsotinibin ALK-positiivisen keuhkosyövän toisen linjan hoidoksi jo elokuussa 2011. Päätös perustui vakuuttaviin tuloksiin tutkimuksessa, johon osallistui 82 ALK-positiivista potilasta.4 Sivumennen mainittakoon, että ensimmäinen norjalainen ALK-positiivinen potilas tuli vastaanottokäynnille Oslossa talvella 2011. Tauti diagnosoitiin kudosnäytteestä Haukelandin sairaalassa ja hoito aloitettiin kliinisessä tutkimuksessa Tukholmassa keväällä 2011. Tämä onkin erinomainen esimerkki kansallisesta ja pohjoismaisesta yhteistyöstä.

Kritsotinibi osoittautui selvästi solunsalpaajahoitoa tehokkaammaksi toisen linjan hoidossa. Etenemättömyysaika (PFS) oli kritsotinibia saaneilla 7,7 kk mutta solunsalpaajaryhmässä 3,0 kk.5 Vastaava ero osoitettiin myöhemmin myös ensilinjan hoidossa, jossa PFS-aika oli kritsotinibia saaneilla 10,9 kk ja solunsalpaajia saaneilla 7,0 kk.6 Norjan Beslutningsforum-organisaatio totesi toukokuussa 2017, että kritsotinibi voidaan ottaa käyttöön ensilinjan hoitona. Valmistetta ei ole kuitenkaan hyväksytty käytettäväksi solunsalpaajahoidon jälkeen.

Seritinibi
Kritsotinibihoidon aikana kehittyy väistämättä resistenssiä. Viime vuosina onkin kehitetty useita muita ALK-estäjiä. Niistä ensimmäinen oli seritinibi, joka on kritsotinibin tavoin osoittautunut solunsalpaajahoitoa tehokkaammaksi ensilinjan hoitona; PFS-aika oli seritinibiä saaneilla 16,6 kk ja solunsalpaajia saaneilla 8,1 kk.7 Seritinibi on osoittautunut solunsalpaajia tehokkaammaksi myös potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin kritsotinibihoitoa.8

Seritinibillä saavutettiin 6,9 kuukauden PFS-aika potilailla, joiden tauti oli edennyt kritsotinibihoidon aikana. Näiden kahden tutkimuksen perusteella ensilinjan kritsotinibihoidolla ja sen jälkeen annettavalla seritinibihoidolla saavutetaan siis yhteensä 17,8 kuukauden verran PFS-aikaa. Julkisella sektorilla seritinibi hyväksyttiin varhain käyttöön potilaille, joiden tauti oli edennyt kritsotinibihoidon aikana. Tämän vuoden elokuussa päätettiin, että seritinibiä voi käyttää myös ensilinjan hoidossa. Kuten jäljempänä todetaan, seritinibi ei kuitenkaan ole ensisijainen valinta aiemmin hoitamattomille ALK-positiivisille potilaille.

Alektinibi
Näiden valmisteiden jälkeen kehitettiin seuraavaksi alektinibi. Toisin kuin kritsotinibi ja seritinibi, alektinibi on osoittautunut hyvin tehokkaaksi aivoetäpesäkkeitä vastaan. Tämä on tärkeää, sillä ALK-positiivinen keuhkosyöpä leviää hanakammin aivoihin kuin muut keuhkosyövät.9 Alektinibi on solunsalpaajia tehokkaampi ensilinjan hoidossa, ja äskettäin saatujen vakuuttavien tietojen mukaan se on myös selvästi parempi kuin kritsotinibi. Nämä tiedot perustuvat ALEX-tutkimukseen, jonka tulokset julkaistiin vuonna 2017.10

ALEX-tutkimuksessa 303 aiemmin hoitamatonta ALK-positiivista potilasta satunnaistettiin saamaan joko kritsotinibia tai alektinibia. Kun tutkimus julkaistiin, seuranta-aika oli kestänyt 18,6 kuukautta eikä PFS-ajan mediaania ollut vielä saavutettu alektinibiryhmässä. Tutkimuksessa raportoitiinkin niiden tutkittavien osuus, joiden tauti ei ollut edennyt 12 kuukauteen mennessä. Tämä osuus oli alektinibiryhmässä 72,5 % ja kritsotinibiryhmässä 44,1 % (HR 0,47). Potilailla, joilla oli aivoetäpesäkkeitä, vasteen kesto oli alektinibia saaneessa ryhmässä 17,3 kk ja kritsotinibiryhmässä 5,5 kk.

ALEX-tutkimuksen päivitettyjä tietoja esiteltiin ASCO-tapahtumassa vuonna 2018. PFS-ajan mediaani oli tuolloin alektinibiryhmässä 34,8 kk ja kritsotinibiryhmässä 10,9 kk. Puolella ensilinjan alektinibihoitoa saaneista potilaista ei siis todettu mitään merkkejä taudin etenemisestä lähes 3 vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta. Tämä on todella hyvä uutinen tälle potilasryhmälle, jonka tauti on biologisesti aggressiivinen. Norjan Beslutningsforum-organisaatio hyväksyi alektinibin käytön ensilinjan hoitona kesäkuussa 2018.

Alektinibi on tehokas myös aiempaa kritsotinibihoitoa saaneilla potilailla. ALUR-tutkimuksen tulokset julkaistiin keväällä 2018.11 ALUR-tutkimuksessa 107 ALK-positiivista potilasta, jotka olivat saaneet aiemmin kritsotinibia ja platinapohjaista solunsalpaajahoitoa, satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko alektinibia tai solunsalpaajia (pemetreksediä tai dosetakselia). PFS-aika oli alektinibiryhmässä 9,6 kk ja solunsalpaajaryhmässä 1,4 kk. Beslutningsforum-organisaatio ei ole toistaiseksi ottanut kantaa alektinibin käyttöön kritsotinibin jälkeen.

Näiden kolmen valmisteen haittavaikutusprofiilit eroavat jonkin verran toisistaan, ja alektinibi on mahdollisesti parhaiten siedetty. Jos alektinibi aiheuttaa sietämätöntä toksisuutta, voidaan kokeilla joko seritinibiä tai kritsotinibia.

Uudet valmisteet
Kehitteillä on myös useita uusia lääkkeitä. Muun muassa brigatinibi ja lorlatinibi vaikuttavat lupaavilta valmisteilta.12,13 Toistaiseksi on epäselvää, tehoavatko muut ALK:n estäjät alektinibihoidon jälkeen. Kritsotinibin tai seritinibin jälkeen sen sijaan voidaan käyttää näitä kahta uusinta valmistetta. Kummallakaan ei ole myyntilupaa, joten niitä saa toistaiseksi asianmukaisille potilaille erityisluvalla suoraan valmistajilta eli Takedalta (brigatinibi) tai Pfizerilta (lorlatinibi). Lääkkeiden erityislupakäytöstä on annettu kansallisia suosituksia. Valmistajan ja yrityksen välillä on esimerkiksi oltava vakiosopimus, joka mahdollistaa kyseisen lääkkeen vapaan saannin yksittäiselle potilaalle, kunnes Beslutningsforum mahdollisesti hyväksyy valmisteen.

Yhteenveto

Yhteenvetona voidaan todeta, että äskettäin todetun ALK-positiivisen keuhkosyövän hoitoon on tällä hetkellä tarjottava alektinibia. Sen voidaan odottaa tuottavan hyvin pitkäkestoisen vasteen. Jos potilaan tauti etenee kritsotinibi- tai seritinibihoidon aikana, voi olla aiheellista käyttää jompaakumpaa uusista, toistaiseksi myyntiluvattomista valmisteista, kunnes alektinibi mahdollisesti hyväksytään toisen linjan hoitoon.

Lähteet

1. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007;448(7153):561-566. 2. Hallberg B, Palmer RH. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol 2016;27(suppl 3):4-15. 3. Yang P, Kulig K, Boland JM, et al. Worse disease-free survival in never-smokers with ALK+ lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2012;7(1):90-97. 4. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363(18):1693-1703. 5. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013;368(25):2385-2394. 6. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014;371(23):2167-2177. 7. Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2017;389(10072):917-929. 8. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014;370(13):1189-1197. 9. Gadgeel SM, Shaw AT, Govindan R, et al. Pooled Analysis of CNS Response to Alectinib in Two Studies of Pretreated Patients With ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2016;34(34):4079-4085. 10. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017;377(9):829-838. 11. Novello S, Mazières J, Oh IJ, et al. Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study. Ann Oncol 2018;29(6):1409-1416. 12. Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, et al. Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 2017;35(22):2490-2498. 13. Shaw AT, Felip E, Bauer TM, et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol 2017;18(12):1590-1599.