Atooppisen ihottuman biologinen hoito – onko paradigma vaihtumassa?

Georg Tigalonov-Bjerke | Jou 2018 | Ihotaudit |

Georg Tigalonov-Bjerke
Lääketieteen opiskelija
Ihotautien yksikkö,
Rikshospitalet-sairaala, Oslo

Jan Øivind Holm
Ylilääkäri, johtava amanuenssi
Ihotautien yksikkö,
Rikshospitalet-sairaala, Oslo

Dupilumabi on atooppisen ihottuman hoitoon tarkoitettu uusi biologinen lääke, jolle sekä Yhdysvaltain terveysviranomainen FDA että EU:n viranomaiset ovat myöntäneet myyntiluvan. Kyseessä on ensimmäinen atooppisen ihottuman hoitoon hyväksytty biologinen lääke.

Dupilumabi on humaani monoklonaalinen vasta-aine, joka estää Th2-solujen erittämän interleukiini-4:n (IL-4) ja interleukiini-13:n (IL-13) toimintaa. Lääke on aiemmin todettu tehokkaaksi vakavan astman ja nenäpolyyppien hoidossa. IL-4 ja IL-13 ovat kaksi tärkeintä Th2-akselin toiminnan välittäjää, ja dupilumabin erinomainen teho vahvistaakin Th2-akselin merkityksen atooppisen ihottuman patogeneesissä.

Keskivaikean tai vaikean atooppisen ihottuman hoidossa useimpien nykylääkkeiden teho on heikko, joten uudet, mahdollisesti tehokkaat lääkevalmisteet ovat erityisen tervetulleita. Erityisen tarpeellisia ovat lääkkeet, jotka soveltuvat myös pitkäaikaiskäyttöön, sillä tehokkaampia hoitomuotoja, kuten vahvoja steroideja ja muita immunosuppressantteja, ei voida käyttää pitkäkestoisesti niiden haittavaikutusten vuoksi.

Dupilumabitutkimusten tuloksia
Kuvaamme jäljempänä neljän tärkeän, laajan dupilumabia arvioineen julkaisun tuloksia. Kaikissa niistä arvioitiin vain aikuisia.

Ensimmäinen artikkeli julkaistiin vuonna 2014 New England Journal of Medicine -julkaisussa. Siinä kuvattiin neliryhmäistä varhaisvaiheen tutkimusta, johon osallistui yhteensä 207 potilasta. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida dupilumabin käytön turvallisuutta. Tutkimuksen osassa, jossa dupilumabihoito saatiin yhdistää joko paikalliseen steroidihoitoon tai kalsineuriinin estäjiin, EASI-pisteet pienenivät 50 % kaikilla dupilumabiryhmän tutkittavilla mutta vain puolella lumeryhmän tutkittavista. Lumeryhmässä käytettiin myös yli kaksi kertaa enemmän kortiko-steroideja kuin dupilumabiryhmässä, ja dupilumabiryhmän tutkittavilla kutina väheni huomattavasti. Tutkimuksen muissa osissa dupilumabia annettiin monoterapiana, ja potilaiden tilanteen koheneminen riippui annoksesta. Lisäksi turvallisuuden todettiin olevan hyväksyttävä, mikä oli tärkeä tieto. Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat nenänielutulehdus ja päänsärky.1

Toinen artikkeli julkaistiin vuonna 2016, sekin New England Journal of Medicine -julkaisussa. Artikkeli perustuu kahteen identtiseen, sokkoutettuun, kontrolloituun vaiheen III monikeskustutkimukseen. Niihin osallistui yhteensä 1 379 potilasta, joilla oli vakava atooppinen ihottuma. 16 viikon kuluttua todettiin, että EASI-pisteiden pieneneminen 75 % oli dupilumabiryhmässä merkitsevästi yleisempää kuin lumeryhmässä. Myös subjektiivisten oireiden, kuten kutinan, nukkumisvaikeuksien, ahdistuneisuuden ja masennuksen, todettiin vähentyneen merkitsevästi. Potilaat käyttivät dupilumabia ilman samanaikaista, paikallista steroidihoitoa tai kalsineuriinin estäjähoitoa.2

Kolmannessa artikkelissa kuvataan yhden vuoden pituista, satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua vaiheen III tutkimusta, johon osallistui 623 potilasta 161 eri tutkimuskeskuksessa. Potilaat jaettiin verrokkiryhmään ja kahteen aktiivihoitoryhmään, jotka saivat dupilumabia eri annoksina. Tutkimus suunniteltiin arvioimaan dupilumabihoidon pitkän aikavälin tehoa ja turvallisuutta. Kaikki potilaat käyttivät dupilumabin lisänä paikallisesti käytettäviä steroideja tai kalsineuriinin estäjiä. Jo 16 viikon kuluttua todettiin, että EASI-pisteet olivat pienentyneet 75 % tai enemmän 64 %:lla potilaista, jotka saivat dupilumabia joka viikko, ja 69 %:lla potilaista, jotka saivat dupilumabia joka toinen viikko. Verrokkiryhmässä, jonka potilaat saivat lumelääkettä yhdessä paikallisen steroidihoidon tai kalsineuriinin estäjien kanssa, EASI-pisteet pienenivät yhtä paljon vain 23 %:lla potilaista. Kliinisen tilanteen paranemisen lisäksi myös kutina, ahdistuneisuus ja masennus vähenivät selvästi.3

Neljännessä artikkelissa käsitellään tuoreempaa tutkimusta, jonka toteuttivat Bruin-Weller ym. vuonna 2017. Tässä tutkimuksessa 390 potilasta, joilla siklosporiini oli aiemmin ollut huonosti siedetty tai heikkotehoinen tai joille siklosporiini ei ollut soveltunut lääketieteellisistä syistä, sai dupilumabia ja paikallista steroidihoitoa. Tässä potilasryhmässä EASI-pisteet pienenivät 75 % merkitsevästi useammin kuin verrokkiryhmässä, jonka potilaat saivat lumelääkettä ja paikallisia kortikosteroideja. Paikallisen steroidihoidon käyttö oli lumeryhmässä merkitsevästi runsaampaa kuin dupilumabiryhmässä.4

Pohdintaa
Optimaalisen hoidon potilaskohtaisessa valinnassa on otettava huomioon monia tekijöitä. On esimerkiksi arvioitava ihottuman vaikeusaste, eri hoitotyyppien potilaskohtainen siedettävyys, potilaan ikä, hoitokausi, ihotyyppi, potilaskohtaiset mieltymykset ja viimeisimpänä mutta ei vähäisimpänä hoidon hinta.

Artikkelien valinta tämän ongelman ratkaisemiseksi perustui impact factor -lukuihin (IF). Niitä on kuitenkin kritisoitu monista syistä. Kritiikki koskee sekä viittausmäärän todellista arvoa että IF-luvun manipulointimahdollisuuksia. IF-luku mittaa vain sitä, miten tiheästi tietyn julkaisun artikkeleihin viitataan. Tämä voi olla ongelmallista, sillä viittausten jakauma on normaalisti hyvin homogeeninen. Usein valtaosa viittauksista kohdistuu pieneen prosenttiosuuteen vaikutusvaltaisia julkaisuja, mutta useimmille artikkeleille kertyy vähän tai ei lainkaan viittauksia. Katsausartikkeleja julkaisevat julkaisut saavat yleensä enemmän viittauksia ja saavuttavat siten suuremman IF-luvun kuin pelkkiä alkuperäisartikkeleja julkaisevat julkaisut. Viittaus ei myöskään ole välttämättä itsessään laadun tae. Tällä hetkellä IF-luvulla ei siis ole mitään automaattista yhteyttä kyseisen julkaisun yksittäisten artikkelien laatuun.

Dupilumabi on toistaiseksi ainoa biologinen lääke, jonka teho atooppisen ihottuman hoidossa on dokumentoitu perusteellisesti. Sen arvoa rajoittaa kuitenkin se, että dupilumabia on tutkimuksissa verrattu vain lumelääkkeeseen eikä aktiivihoitoihin. Tutkimusten potilaat ovat kuitenkin kokeilleet aiemmin muita hoitoja, joiden teho on ollut riittämätön. Tutkimusten arvoa rajoittaa myös se, että mukaan on toistaiseksi otettu vain aikuisia. Lapsipotilailla toteutettavia tutkimuksia on tulossa. Joka tapauksessa dupilumabi on todennäköisesti vain ensimmäinen useista erilaisista atooppisen ihottuman hoitoon käytettävistä biologisista lääkkeistä. Esimerkiksi nemolitsumabi, tralokinumabi ja lebrikitsumabi ovat jo tuottaneet lupaavia tuloksia, mutta lisätutkimukset ovat tarpeen.5

Turvallisuustutkimukset
Biologisten lääkkeiden turvallisuutta atooppisen ihottuman hoidossa on tutkittava tarkemmin. Tähän mennessä yleisin haittavaikutus on ollut allerginen konjunktiviitti, joka oli 90 %:ssa tapauksista lievää. Kuten muitakin biologisia lääkkeitä käytettäessä, yleistä immunosuppressiota, pistoskohdan ympäristön infektioita ja lymfoproliferatiivisia tauteja voi esiintyä.

Uudessa meta-analyysissä, jossa arvioitiin dupilumabihoitoon liittyvää riskiä kahdeksan satunnaistetun, kliinisen tutkimuksen ja 2 706 potilaan joukossa, todettiin ihon bakteeri-infektioiden riskin pienentyneen 46 % verrattuna lumeryhmään. Hoito vaikuttaa myös pienentävän herpes simplex -superinfektion (eczema herpeticum) riskiä. Kirjoittajat totesivat johtopäätöksenään, että tällainen vaikutus johtui todennäköisesti epäsuorasti dupilumabin suotuisasta tehosta potilaiden ihottumaan mutta että asiasta tarvitaan lisätutkimuksia.6

Lisätutkimukset ovat epäilemättä tarpeen, sillä aiemmilla hoidoilla on todettu olevan vakavia haittavaikutuksia pitkäaikaiskäytössä. Esimerkiksi efalitsumabi vedettiin markkinoilta, kun hoidon yhteydessä oli todettu progressiivista multifokaalista leuko-enkefalopatiaa (PML), ja alefasepti vedettiin myöhemmin markkinoilta CD4-solumäärän laskun vuoksi.7

Vaikka dupilumabin turvallisuusprofiili osoittautuisikin hyväksi, lääkkeen korkea hinta tulee aluksi rajaamaan sen käytön vain vaikeimmin oireilevien potilaiden hoitoon. Dupilumabi voi siis olla vaihtoehto potilaille, joille määrättäisiin muuten siklosporiinia, systeemistä steroidihoitoa, muita systeemisiä immunomodulantteja tai suuria määriä vahvoja paikallisia steroidivalmisteita. Dupilumabia voi soveltua myös ilmastohoidon vaihtoehdoksi ja laajempaan käyttöön pienillä paikkakunnilla, joilla valohoitoa ei pystytä tarjoamaan.

Voidaan toivoa, että dupilumabista tulee atooppisen ihottuman hoidossa yhtä merkittävä valmiste kuin mitä etanersepti ja vastaavat biologiset lääkkeet ovat psoriaasin hoidossa. Teho on toistaiseksi vakuuttava ja antaa aihetta optimismiin hoitoresistenttien potilaiden kohdalla. Kuten psoriaasinkin hoidossa, valmisteen käyttö tullaan todennäköisesti rajaamaan vaikeimmin oireilevien potilaiden hoitoon sen korkean hinnan vuoksi. Näiden potilaiden kohdalla hoito on todennäköisesti hintansa arvoista, kun kokonaiskustannukset ja elämänlaatu otetaan huomioon. Uusien, mahdollisesti paranneltujen biologisten lääkkeiden tulo markkinoille johtaa vähitellen myös hintojen laskuun. Tämä kuitenkin edellyttää, että lääkkeen turvallisuusprofiili pysyy hyväksyttävällä tasolla – etenkin, jos sitä tarjotaan myöhemmin myös lapsille, joilla on vaikeita oireita. Siihen asti useimpien atooppista ihottumaa sairastavien potilaiden hoito tulee todennäköisesti perustumaan erilaisiin paikallisiin voidehoitoihin.

Artikkeli on tiivistelmä atooppisen ihottuman hoitoa koskevasta laajemmasta artikkelista. Se perustuu julkaistuihin kliinisiin tutkimuksiin ja käsittelee artikkeleja, jotka tunnistettiin ei-järjestelmällisten hakujen avulla PubMed- ja Cochrane Library  tietokannoista. Haut tehtiin ilman tietorajoituksia tammikuussa 2017, kesäkuussa 2017 ja tammikuussa 2018.

Lähteet

1. Beck LA, Thaci D, Hamilton JD, ym. Dupilumab treatment in adults with moderate- to-servere atopic dermatitis. N Engl J Med 2014;371:130-139. 2. Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, ym. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med 2016;375:2335-2348. 3. Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, ym. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;389:2287-2303. 4. De Bruin-Weller M, Thaci D, Smith CH, ym. Dupilumab with concomitant topical corticosteroids in adult patients with atopic dermatitis who are not controlled with or are intolerant to ciclosporin A, or when this treatment is medically inadvisable: a placebo-controlled, randomized phase 4 clinical trial (Liberty AD CAFE). Br J Dermatol 2017 doi: 10.1111/bjd.16156. 5. Snast I, Reiter O, Hodak E, ym. Are Biologics Efficacious in Atopic Dermatitis? A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Clin Dermatol 2017 doi:10.1007/s40257-017-0324-7. 6. Fleming P, Drucker AM. Risk of infection in patients with atopic dermatitis treated with dupilumab: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Acad Dermatol 2018;78:62-69. 7. Tidwell WJ, Fowler Jr JF. T-cell Inhibitors fro Atopic Dermatitis. J Am Acad Dermatol 2018 doi:10.1016/j.jaad. 2017.12.020.