Atooppisen ihottuman hoito – mitä uutta dupilumabin jälkeen?

Kåre Steinar Tveit | Joulu 2018 | Ihotaudit |

Kåre Steinar Tveit
Yksikön ylilääkäri
Ihotautien klinikka,
Haukeland Universitetssykehus
-sairaala, Norja

Atooppisen ihottuman hoitoon on kehitteillä lukuisia uusia vaihtoehtoja, joiden vaikutus perustuu tietyn immunologisen mekanismin kohdennettuun salpaamiseen. Tietyn kemiallisen aineen salpaaminen atooppisen ihottuman patogeneesin kannalta keskeisistä signalointireiteistä on oletettavasti tehokkaampi ja haitattomampi ratkaisu kuin aiemmin käytetyt valmisteet, jotka vaikuttavat usein laajemmin immuunijärjestelmään.

Teoreettisesti voidaan ajatella, että atooppisen ihottuman patogeneesin tärkeimmän patologisen välittäjän salpaus maksimoisi hoidon tehon ja minimoisi toksisuuden. Kuvaamme jäljempänä tärkeimpiä uusia keksintöjä, jotka eivät ole laajasti tunnettuja ihotautilääkärien parissa.

Lebrikitsumabi
Lebrikitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine (mabi), joka sitoutuu suurella affiniteetilla liukoiseen IL-13-molekyyliin ja estää siten IL-13Rα1/IL-4Rα-heterodimeerimuodostusta ja solunsisäistä signalointia. Atooppista ihottumaa sairastavien ihobiopsioissa on todettu suurempia IL-13-määriä kuin ei-atooppisilla henkilöillä, ja IL-13-arvo korreloi atooppisen ihottuman vaikeusasteen kanssa. Suurentunut IL-13-määrä vaimennussäätelee useita ihon estemekanismin kannalta tärkeitä proteiineja. Lebrikitsumabia tutkitaan myös aikuisten astman hoidossa.

Ensimmäisissä tutkimuksissa todettiin FEV1-arvon parantuneen merkitsevästi vain potilailla, joilla periostiinin pitoisuus oli lähtötilanteessa suuri. Periostiini on biomarkkeri, joka on yhteydessä Th2-solujen aktivaation lisääntymiseen. Myös hengitysteiden pahenemisvaiheiden määrä väheni. Haittavaikutusten suhteen ilmoitettiin tuki- ja liikuntaelimistön haittojen lisääntymistä aktiivihoitoryhmässä. Valmistetta on tutkittu yhteensä 11:ssä satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa astman hoidossa, ja vaikka vaiheen II tutkimukset tuottivat suotuisat tulokset, vain toisessa kahdesta vaiheen III tutkimuksesta todettiin merkitsevä vaikutus astmakohtauksien määrään.

Lebrikitsumabia on tutkittu yhteensä kolmessa tutkimuksessa atooppisen ihottuman hoidossa. Näistä kaksi on valmistunut ja kolmas on meneillään. Sen odotetaan päättyvän toukokuussa 2019. Yhdessä vaiheen II tutkimuksessa, jossa lebrikitsumabia käytettiin paikallisen kortikosteroidihoidon lisänä, EASI50-vasteen saavutti merkitsevästi suurempi osuus aktiivihoitoryhmän potilaista kuin lumelääkettä ja paikallista kortikosteroidihoitoa saaneista (82,4 % aktiiviryhmäläisistä ja 62,3 % lumeryhmäläisistä). Vasteen saavuttaneiden suuri osuus lumeryhmässä perustuu steroidien käyttöön tutkimuksen aikana.

Tralokinumabi
Kyseessä on IL-13-toimintaa salpaava monoklonaalinen vasta-aine (mabi), jota tutkittiin ensiksi astmapotilailla. Ensisijaista päätetapahtumaa eli tautiaktiivisuuden vähenemistä vakiintuneilla kansainvälisillä kriteereillä (ACQ6) mitattuna ei kuitenkaan saavutettu, vaikka beeta-2-agonistien käyttö väheni. Alaryhmätasolla todettiin, että tralokinumabilla oli huomattavasti suurempi suotuisa vaikutus, jos potilaan IL-13-arvot olivat lähtötilanteessa koholla. Teho saattaa siis olla parempi potilailla, joiden tauti on voimakkaimmin Th2-painotteinen.

Vaiheen II tutkimuksissa atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla tralokinumabi oli merkitsevästi tehokkaampi kuin lumelääke. EASI50-vaste eli EASI-pisteiden pieneneminen 50 % saavutettiin 12 viikon kohdalla 73,4 %:lla tralokinumabia saaneista ja 51,9 %:lla lumelääkettä saaneista (p = 0,025). Potilaan näkökulmasta on mahdollisesti vielä tärkeämpää, että DLQI-pisteet ja kutinapisteet kohenivat aktiivihoitoryhmässä merkitsevästi enemmän kuin lumeryhmässä. Haittavaikutukset liittyivät etenkin hengitysteihin.

Ustekinumabi
Tätä hoitoa varten on tunnistettava potilaat, joilla sytokiiniaktivaation profiili on sopiva. IL-23-salpauksella ajatellaan olevan kaksitahoinen merkitys atooppisen ihottuman hoidossa. Nykytiedon perusteella oletetaan, että IL-23 lisää sekä jossain määrin Th1-aktivaatiota että Th17-solujen aktivaatiota. Th17-solut osallistuvat taudin akuuttiin vaiheeseen, ja Th1-soluilla on merkitystä taudin siirtyessä krooniseen vaiheeseen. Vaikuttaakin mielekkäältä salvata sekä IL-12- toimintaa että IL-23-toimintaa, mikä johtaa sekä Th17- että Th22-toiminnan salpaukseen. Ustekinumabi on täsmälleen tällainen kaksoissalpaava monoklonaalinen vasta-aine. Se vaikuttaa sitoutumalla p40-osaan, jota esiintyy sekä IL-12- että IL-23-molekyyleissä. Tapauskertomuksissa hoidolla on todettu olevan suotuisa vaikutus. Kahdessa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa ei kuitenkaan todettu, että ustekinumabilla olisi merkitsevää tehoa.

Toisessa näistä tutkimuksista ustekinumabia annettiin vain 2 annosta (viikoilla 0 ja 4), ja hoidon teho arvioitiin viikoilla 12 ja 24. Toisessa tutkimuksessa todettiin, että ustekinumabilla oli selvä trendinomainen teho, joka ei kuitenkaan eronnut merkitsevästi lumehoidosta. Näissä tutkimuksissa on todettu, että mahdollisissa uusissa ustekinumabitutkimuksissa ei voida hyödyntää psoriaasitutkimuksissa käytettyä annostusta ja annosväliä. Tutkimusten on myös oltava pidempiä, sillä tiedetään, että psoriaasin hoidossa tasannevaihe saavutetaan vasta 24 viikon jälkeen. Tapaustutkimusten suotuisat tulokset viittaavat siihen, että teho paranee annosvälin ollessa lyhyempi, esimerkiksi 8 viikkoa.

Sekukinumabi
Clinicaltrials.gov-sivustolle on rekisteröity kolme vaiheen II tutkimusta, joissa arvioidaan sekukinumabia atooppisen ihottuman hoidossa. Ensimmäinen tutkimus valmistui talvella 2018, mutta tuloksia ei ole vielä julkaistu. Kaksi muuta tutkimusta ovat meneillään tai suunnitteilla, ja ne valmistuvat vasta 2019/20. IL-17-salpaajiin kohdistuva tutkimus perustuu ajatukseen, että intrinsic-tyyppisessä (sisäsyntyisessä) atooppisessa ihottumassa, aasialaistyyppisessä atooppisessa ihottumassa ja lasten atooppisessa ihottumassa on todettu Th17-akselin aktiivisuuden olevan runsaampaa kuin extrinsic-tyyppisessä atooppisessa ihottumassa ja eurooppalaisten/pohjoisamerikkalaisten atooppisessa ihottumassa. Tutkimuksessa, joka päättyi tammi-helmikuussa 2018, verrattiin 22 intrinsic-tyyppistä atooppista ihottumaa sairastavaa potilasta ja 22 potilasta, joilla oli extrinsic-tyyppinen atooppinen ihottuma. Näin pyrittiin selvittämään, onko sekukinumabi tehokas atooppisen ihottuman eri tyyppien hoidossa. Toistaiseksi ei tiedetä, milloin tutkimustulokset julkaistaan.

IL-31-molekyyliin/IL-31-reseptoriin kohdennetut hoidot
IL-31 on IL-6-perheeseen kuuluva sytokiini, jota muodostuu lähinnä Th2-soluissa ja vähemmässä määrin dendriittisoluissa, syöttösoluissa ja monosyyteissä. Seerumin IL-31-pitoisuudet korreloivat atooppisen ihottuman asteen ja vakavuuden kanssa. IL-31:llä on keskeinen merkitys atooppiseen ihottumaan liittyvän kutinan patogeneesissä, ja atooppista ihottumaa sairastavien potilaiden sekä oireisten että terveiden ihoalueiden keratinosyyteissä on todettu suurentuneita määriä sekä IL-31:tä että IL-31R:tä (IL-31-reseptoria) verrattuna terveisiin henkilöihin. Muita löydöksiä, jotka tukevat käsitystä IL-31:n ja kutinan välisestä yhteydestä, ovat IL-31R:n voimistussäätely keratinosyyteissä Th1-solujen tuottaman INF-gamma-sytokiinin vaikutuksesta, IL-31R:n toteaminen dorsaaliganglioissa ja se, että geenimuunnellut hiiret, joiden IL-31-pitoisuudet ovat koholla, raapivat itseään enemmän kuin ne, joilla IL-31-pitoisuus on normaali/pieni.

Nemolitsumabi
Nemolitsumabi on IL-31R-molekyyliin kohdennettu monoklonaalinen vasta-aine. Clinicaltrials.gov-sivustolla mainitaan 3 tutkimusta, joista kaksi on valmistunut ja kolmas päättyy syksyllä 2018. Ensimmäisessä tutkimuksessa nemolitsumabia saaneiden potilaiden kutina väheni 50 % viikolla 4 hoidon aloituksen jälkeen, kun taas lumeryhmässä vastaava vähenemä oli 20 % (p < 0,05). Aktiivihoitoryhmässä myös unenlaatu parani ja kortikosteroidivalmisteiden paikalliskäyttö väheni verrattuna lumeryhmään. Tutkimuksessa ei kirjattu muuta ihon tautiaktiivisuutta.

12 viikon pituisessa vaiheen II tutkimuksessa, jossa nemolitsumabia annettiin 4 viikon välein, todettiin annosvastevaikutus kutinaan: kutina väheni suurta annosta saaneessa ryhmässä 63,1 %. Kaikki muutokset olivat merkitseviä verrattuna lumehoitoon. Myös EASI-pisteiden laskussa todettiin annosvastevaikutus. Hoito ei eronnut merkitsevästi lumeryhmästä 12 viikon kohdalla (EASI-pisteet pienenivät aktiiviryhmässä noin 41 % ja lumeryhmässä 26,6 %). Tämän tutkimuksen jatkotutkimuksessa, jossa kaikki osallistujat saivat nemolitsumabia eri annostuksina viikolta 12 viikolle 64, todettiin myös EASI-pisteiden parantuneen huomattavasti; EASI-pisteiden prosentuaalinen lasku viikolta 0 oli kahdessa suurimman annostuksen ryhmässä 75,8 % ja 78,9 %.

Lisäksi on tehty yksi vaiheen I tutkimus, jossa käytettiin IL-31-molekyyliin (ei siis IL-31-reseptoriin) kohdennettua monoklonaalista vasta-ainetta (BMS-981164). Tutkimus päättyi keväällä 2015, mutta tuloksia ei toistaiseksi ole julkaistu.

TSLP (kateenkorvan strooman lymfopoietiini, thymic stromal lymphopoietin) ja OX40
TSLP on keratinosyyttien muodostama sytokiini. Sitä on todettu esiintyvän suurentuneina pitoisuuksina atoopikkojen keratinosyyteissä, kudosnäytteissä – joissa todettiin myös ihon estemekanismin vaurioitumista – ja atooppista ihottumaa sairastavien lasten ja aikuisten seerumissa. Myös Staphylococcus aureus  mikrobi edistää keratinosyyttien TSLP-muodostusta. TSLP:llä on monia immunologisia vaikutuksia. Se muun muassa aktivoi myelooisia dendriittisoluja, voimistaa Th2-vastetta, aktivoi syöttösoluja ja luonnollisia tappajasoluja jne. TSLP lisää Th2-solujen aktivoitumista voimistussäätelemällä dendriittisolujen OX40L-, CD80- ja CD86-reseptoreja.

Tämä stimuloi naiiveja T-lymfosyyttejä muuntumaan sytokiineja tuottaviksi Th2-lymfosyyteiksi. TSLP voi myös vähäisemmässä määrin aktivoida suoraan T-lymfosyyttien muuntumista Th2-soluiksi. TSLP ja OX40L sijaitsevat IL-4-salpauksesta ylävirtaan, ja näiden kahden molekyylin salpauksesta voidaan teoriassa olettaa olevan kliinistä hyötyä samaan tapaan kuin keskeisten sytokiinien salpauksesta psoriaasin hoidossa. Vaikuttaa siltä, että IL-17-toiminnasta ylävirtaan sijaitsevan IL-23:n salpaus tuottaa vielä paremman kliinisen vasteen kuin pelkkä IL-17-salpaus.

Tetsepelumabi
Tetsepelumabi on kiertävää TSLP:tä vastaan kohdennettu monoklonaalinen vasta-aine (mabi). Siitä on tehty yksi vaiheen I ja yksi vaiheen II tutkimus. Vaiheen II tutkimus päättyi vuonna 2016, mutta tuloksia ei ole julkaistu. Toistaiseksi ei siis tiedetä, millainen merkitys TSLP-salpauksella tulee olemaan tulevaisuudessa. Toista TSLP:n estäjää (MK-8226) arvioitiin vaiheen I tutkimuksessa atooppisen ihottuman hoidossa. Tämä tutkimus keskeytettiin melko nopeasti syytä ilmoittamatta. Tetsepelumabia tutkitaan parhaillaan myös astman, keuhkoahtaumataudin, eosinofiilisen esofagiitin ja kissa-allergian hoidossa; tällöin hoidon kohteena on intoleranssin palautuminen.

GBR 830
GBR 830 on monoklonaalinen vasta-aine ja OX40:n antagonisti. Missään julkaistussa tutkimuksessa ei ole arvioitu valmisteen tehoa atooppisen ihottuman hoidossa. Yrityksen lehdistötiedotteessa kuitenkin kerrottiin, että tutkimuksen 23 potilaasta 17 oli saavuttanut vähintään EASI50-vasteen. Vaiheen IIb tutkimus käynnistyi keväällä 2018.

Fetsakinumabi (ILV-094)
Tämä vasta-aine salpaa IL-22-toimintaa, jolla on keskeinen merkitys sekä akuutissa että kroonisessa atooppisessa ihottumassa. Meneillään on vaiheen II tutkimus, johon aiottiin alun perin satunnaistaa 60 tutkittavaa suhteessa 2:1 (aktiivihoito : lumehoito). Tämän tutkimuksen tuloksia esitelleen posteriesityksen mukaan SCORAD-pisteet pienenivät merkitsevästi (46,2 % vs. lumeryhmässä 22,6 %, p < 0,05) atooppista ihottumaa sairastavilla, joilla oli lähtötilanteessa vaikea atooppinen ihottuma (SCORAD > 50). Valmistetta on myös tutkittu yhdessä tutkimuksessa psoriaasia sairastavilla ja yhdessä tutkimuksessa nivelreumaa sairastavilla, mutta tuloksia ei ole julkaistu ja nämä indikaatiot on nähtävästi hylätty.

ARGX-112/LPO145

IL-22R-salpaajat estävät sekä IL-22:n että IL-20:n sitoutumista reseptoriin. Fetsakinumabi salpaa vain IL-22-sytokiinia. Vaihe I käynnistyi toukokuussa 2018.

Pienimolekyyliset valmisteet
• JAK-STAT-estäjät (JAK = Janus-kinaasi, STAT = Signal Transducer and Activator of Transcription)
JAK-STAT-signalointireittiä aktivoivat useat sytokiinit, joilla on keskeinen merkitys atooppisen ihottuman patogeneesissä. Kun tämä järjestelmä aktivoituu, atooppisen ihottuman yhteydessä esiintyvä immuunijärjestelmän dysregulaatio korostuu. Lisäksi Th2-soluvaste voimistuu, eosinofiilimäärä suurenee ja säätelijä-T-solujen toiminta vaimenee. Kun IL-4, IL-13 tai TSLP aktivoivat JAK-STAT-signalointireitin, tapahtuu lisäksi epidermisperäisten kemokiinien ilmentymisen voimistussäätelyä ja monien proinflammatoristen sytokiinien muodostus lisääntyy. Samalla epidermiksen rakenneproteiinien, kuten filaggriinin, involukriinin ja lorikriinin, muodostukseen kohdistuu vaimennussäätelyä, jolloin ihon estemekanismi heikkenee. AMP-proteiinien (antimikrobisia proteiineja; elimistön omia antibiootteja), kuten B-defensiinin ja LL-37:n (katelesidiini), muodostukseen kohdistuva vaimennussäätely suurentaa infektioiden riskiä atooppisen ihottuman yhteydessä.

Tämän signalointireitin salpaamisen hoitovaikutukseen kohdistuukin suuria odotuksia, sillä kyseessä on keskeisin signalointireitti, jota atooppisessa ihottumassa tyypilliset Th2-sytokiinit stimuloivat toimiessaan tautiprosessin ajurina. JAK-reseptorista tunnetaan 4 eri monomeeria: JAK1–3 ja TYK 2. Nämä voivat yhdistyä monilla eri tavoilla toimivaksi JAK-reseptoriksi (kahdesta monomeerista koostuvaksi heterodimeeriksi), mikä selittää, miksi tämän reseptorin aktivointi voi johtaa niin monenlaisiin solunsisäisiin reaktioihin. Eräs kiinnostava pieni yksityiskohta kannattaa mainita erikseen. Sekä psoriaasissa että alopecia areatassa on tunnistettu vain yksi voimistussäädelty JAK-signalointireitti, mutta atooppisen ihottuman yhteydessä signalointi lisääntyy kaikilla neljällä JAK-reitillä. Tämä osoittaa jälleen, että atooppisen ihottuman patogeneesi ja hoito ovat mutkikkaampia ja monisyisempiä kuin esimerkiksi psoriaasin.

Paikallisesti käytettävät JAK-estäjät
Tiedossani on kolme paikallisesti käytettävää JAK-estäjää: tofasitinibi, ruksolitinibi ja delegositinibi.

Delegositinibi (JTE-052/LEO124249) paransi merkitsevästi EASI-pisteitä 4 viikon kohdalla vaiheen II tutkimuksessa, johon osallistuneilla 327 japanilaisella aikuisella atoopikolla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma. Teho oli verrattavissa paikallisen takrolimuusihoidon tehoon samassa tutkimuksessa.

• Tofasitinibi tuotti yhtä kannustavia tuloksia vuonna 2016 tehdyssä vaiheen IIa tutkimuksessa, jossa arvioitiin paikallisesti käytettävää valmistetta (2 %). Tällöin todettiin, että EASI-pisteet pienenivät merkitsevästi verrattuna lumevalmisteeseen (voiteen vehikkeliin).

Ruksolitinibia arvioitiin atooppista ihottumaa koskeneessa vaiheen II tutkimuksessa, joka päättyi maaliskuussa 2018. Tuloksia ei ole vielä julkaistu. Yhtäkään paikallisesti käytettävää JAK-estäjää ei ole toistaiseksi alettu arvioida vaiheen III tutkimuksissa atooppisen ihottuman hoidossa.

Systeemisesti käytettävät JAK-estäjät
• Tofasitinibi: Tofasitinibi estää suoraan IL-4-sytokiinia, jolloin tulehdusprosessi lievittyy. Tofasitinibia tutkitaan parhaillaan psoriaasin, atooppisen ihottuman ja alopecia areatan hoidossa. Tofasitinibi estää kaikkia JAK-muotoja, joten sen estovaikutus kohdistuu kaikkiin JAK-reseptoreihin (JAK1–3) ja haittavaikutusriski on siis suurempi. Tätä on ilmoitettu myös yksittäisissä tutkimuksissa suurempia annoksia käytettäessä.

• Barisitinibi: Tätä JAK1- ja JAK2-estäjää arvioitiin vaiheen II tutkimuksessa 124 potilaalla, joilla oli atooppinen ihottuma. Barisitinibia (4 mg) saaneessa ryhmässä merkitsevästi suurempi osuus potilaista (61 %) saavutti EASI50-vasteen kuin lumeryhmässä (37 %). Siedettävyys oli yleisesti hyvä, joskin infektioriski suureni hieman ja hoitoon liittyi pieni neutrofiili- ja Hb-arvojen laskun riski.

Muut systeemiset JAK-estäjät
• Upadasitinibi: Clinicaltrials.gov-sivustolla mainitaan 5 tutkimusta, joista yksikään ei ole päättynyt. Tutkimukset ovat joko meneillään (ja mahdollisesti täyteen rekrytoituja) tai rekrytointi- tai suunnitteluvaiheessa. Alustavat tiedot vaiheen II tutkimuksesta 167:llä atooppista ihottumaa sairastavalla potilaalla viittaavat siihen, että 30 mg:n annosten käyttö vuorokaudessa tuotti 50 %:lle potilaista EASI90-vasteen ja IGA-arvon 0–1 viikon 16 kohdalla.

EADV-2017-tapahtumassa esitellyt alustavat tiedot JAK-estäjästä, jonka kryptinen koodi oli PF-04965842, osoittivat 200 mg:n annoksen vaikuttavaa ainetta tuottaneen 44 %:lle potilaista IGA-arvon 0–1.

• Lp0184: Kehitteillä oleva systeeminen JAK1-estäjä. Ei kliinisiä tutkimuksia.

Fosfodiesteraasin (PDE) estäjät (krisaboroli)
Atooppista ihottumaa sairastavien potilaiden valkosolujen PDE-aktiivisuus on runsaampaa kuin ei-atooppisilla henkilöillä. Tämä lisääntynyt aktiivisuus on nähtävästi kaikkia atoopikkoja koskeva ongelma, sillä sitä on todettu myös allergista nuhaa sairastavilla henkilöillä, joilla ei ole atooppista ihottumaa. Runsastunut PDE-aktiivisuus lisää histamiinin vapautumista ja IgE-muodostusta. 1980-luvulla tehdyissä varhaisissa havainnoissa todettiin, että PDE-salpauksella pystyttiin normalisoimaan histamiinin vapautumista basofiileista ja lymfosyyttien IgE-tuotantoa. Näiden tietojen perusteella päätettiin siirtyä arvioimaan paikallisesti käytettäviä PDE-4-estäjiä kliinisissä tutkimuksissa. Näissä tutkimuksissa todettiin, että teho atooppiseen ihottumaan oli merkitsevästi lumevalmistetta parempi. Teho oli valitettavasti heikompi kuin paikallisella steroidihoidolla saavutettu teho.

Tästä syystä paikallisten PDE-4-estäjähoitojen kehitykseen ei ole panostettu ja kului vuosia ennen kuin ensimmäinen PDE-4-estäjä (krisaborolivoide) sai myyntiluvan FDA:lta 14.12.2016 ja myyntiluvan EMA-alueella 15.03.2018. Valmistetta voidaan käyttää 2 vuotta täyttäneillä lapsilla, joilla on lievä tai keskivaikea atooppinen ihottuma. Krisaboroli tehoaa erityisen hyvin kutinaan ja lievittää muutoin ihon tulehdusta. Se on hyvin siedetty, ja yleisin haittavaikutus on jonkinlainen kipu antopaikassa (yhdessä tutkimuksessa 4,4 %). Kortisonia välttelevien henkilöiden kohdalla paikallinen PDE-4:n estäjähoito voi sopia hoitovaihtoehdoksi lievempien ekseemamuutosten hoidossa, mm. potilaan paremman seurannan varmistamiseksi. 

Apremilasti
Apremilasti on suun kautta otettava PDE-4-salpaaja, joka on hyväksytty psoriaasiartriitin ja keskivaikean tai vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon kaikkialla Euroopassa Norjaa lukuun ottamatta. Atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla toteutetussa avoimessa pilottitutkimuksessa todettiin EASI-pisteiden, kutinan ja DLQI-pisteiden pienentyneen merkitsevästi. Vaikka tehoa todetaankin, se on vahvistettava suurissa vaiheen III tutkimuksissa, joita vielä odotetaan.

CRTH-reseptorin antagonistit
Th2-solujen solukalvon reseptorit pystyvät sitomaan prostaglandiini D2 -molekyylejä ja edistämään siten tulehdusprosessia. CRTH2:n aktivoitumisen oletetaan osallistuvan allergian kehitykseen ja Th2-solujen stimulaatioon. Kahta pienimolekyylistä CRTH2-antagonistia (fevipipranttia ja timapipranttia) on tutkittu vaiheen II tutkimuksissa, mutta minkään tutkimuksen tuloksia ei ole julkaistu. Kun clinicaltrials.gov-sivustolla olevia tietoja käytiin läpi, vaikutti siltä, että fevipiprantti paransi EASI-pisteitä marginaalisesti ja timapiprantti huononsi niitä. Tämä voi selittää, miksi julkaistua aineistoa ei ole.

H4R-estäjät: histamiini-4-reseptorin salpaus
H1R-salpausta ei suositella käytettäväksi atooppisen ihottuman hoidossa, sillä sen teho on riittämätön. 2000-luvun alussa todettiin, että H4R vaikuttaa immuunivasteeseen tavalla, jonka voidaan olettaa vaikuttavan myös atooppisen ihottuman patogeneesiin. Ensimmäinen H4R-antagonistilla eli JNJ-39758979-valmisteella tehty tutkimus osoitti, että valmiste tehosi atooppiseen ihottumaan liittyvään inflammaatioon ja kutinaan japanilaisilla potilailla. Tutkimus kuitenkin keskeytettiin, kun kahdelle osallistujalle kehittyi voimakas agranulosytoosi. Äskettäin on toteutettu uusi tutkimus, joka oletettavasti julkaistaan J Allergy Clin Immunology -julkaisussa syksyllä 2018. Tässä satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa H4R-salpaajaa (ZPL-3893787) verrattiin lumelääkkeeseen 98:lla aikuispotilaalla, joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma. Esille tulleiden tulosten mukaan EASI-pisteet ovat pienentyneet 50 %.

Lipoksiinit
Nämä endogeeniset, anti-inflammatoriset molekyylit muodostuvat arakidonihapon metabolisen pilkkoutumisen yhteydessä. Ne aktivoituvat tulehdusprosessin yhteydessä ja pystyvät estämään proinflammatoristen sytokiinien kuten IL-12- ja IL-13-interleukiinien ja joidenkin leukotrieenien muodostusta. Satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin lipoksiiniemulsiovoidetta (LXA4) ja mometasonifuroaattia sisältävää emulsiovoidetta 1–12-vuotiailla potilailla, joilla oli atooppinen ihottuma. Tutkimuksen mukaan lipoksiini lievitti atooppisen ihottuman oireita ja paransi elämänlaatua yhtä tehokkaasti kuin vahvan kortikosteroidivoiteen paikalliskäyttö.

Atooppisen ihottumaan liittyvän kutinan hoito
Tämä aihe on erittäin kiinnostava. Tiivistetysti voidaan sanoa, että tutkimuksissa arvioidaan NK1-reseptoriantagonisteja (tradipitantti ja serlopitantti) ja κ-opioidireseptorin agonisteja (asimadoliini). Myös IL-31:llä on keskeinen merkitys, ja sitä tutkitaan parhaillaan. Äskettäin on päättynyt kaksi suurehkoa vaiheen II tutkimusta, joissa on arvioitu serlopitanttia (450 potilasta, joilla oli atooppinen ihottuma) ja asimadoliinia. Niiden tuloksia ei kuitenkaan vielä tiedetä.

Yhteenveto

Atooppiseen ihottumaan pyritään aktiivisesti löytämään uusia, parempia hoitomuotoja. Toistaiseksi IL-13- ja IL-22-salpaus on tuottanut kiinnostavimman kliinisen tehon ja IL-31-salpaus on lievittänyt tehokkaimmin kutinaa. Myös monet pienimolekyyliset hoitovaihtoehdot vaikuttavat kiintoisilta, ja niiden tehoa tutkitaan parhaillaan useissa kliinisissä tutkimuksissa. Tulevaisuudessa saadaan toivottavasti käyttöön kohdennettuja, yksilöllisiä ja potilaskohtaiseen biomarkkeriprofiiliin perustuvia hoitoja ja atooppisen ihottuman patogeneesi opitaan tuntemaan aiempaa paremmin.