Mikroglia-aktivaation merkitys MS-taudissa

Atooppisen ihottuman hoito

Carsten Sauer Mikkelsen | Jou 2018 | Ihotaudit |

Carsten Sauer Mikkelsen
iho- ja sukupuolitautien erikoislääkäri
Hudklinikken,
Brønderslev, Tanska

Helene Ringe Holmgren
iho- ja sukupuolitautien erikoislääkäri
Hudklinikken-ihoklinikka,
Frederikshavn, Tanska

Peter Bjerring
iho- ja sukupuolitautien erikoislääkäri, professori
Privathospitalet Mølholm -sairaala,
Vejle, Tanska

Sara Marie Schrøder
sairaanhoitaja
Hudklinikken-ihoklinikka,
Brønderslev, Tanska

Lasse Schmidt,
Lääketieteen opiskelija
Aalborgin yliopistosairaala,
Tanska

Perusteellinen potilasneuvonta ja aikuisten omaisten neuvonta on ratkaisevan tärkeää hoitoon sitoutumisen varmistamiseksi atooppisessa ekseemassa.1 Eräässä julkaistussa tutkimuksessa 81 % kertoi paikallisen kortikosteroidihoidon aiheuttavan huolta, ja 36 % ilmoitti noudattaneensa hoito-ohjeita puutteellisesti. Tanskassa useimmat ihotautilääkärit neuvovat potilaita erikoislääkärin vastaanotolla, ja kaikilla ihotautiosastoilla on ns. ekseemakoulu. Tavoitteena on saada potilas ymmärtämään kroonisen ihotaudin luonne ja sopeutumaan usein monimutkaisiin hoito-ohjeisiin sekä varmistaa hoitoon sitoutuminen.

Atooppista ihottumaa sairastavilla lapsilla kutina on häiritsevintä levossa, ja lapset nukkuvat usein rauhattomasti. Tämä voi selittää, miksi atooppista ekseemaa sairastavat lapset ovat usein fyysisesti hyvin aktiivisia. Tutkimusten mukaan ADHD:n esiintyvyys on atooppista ihottumaa sairastavilla suurempi kuin muulla väestöllä,2 etenkin alle viisivuotiaiden poikien parissa. Keskivaikea ja vaikea atooppinen ihottuma voi siis heikentää potilaiden ja omaisten elämänlaatua huomattavasti.

Paikallinen kortisonihoito
Paikalliset kortikosteroidivoiteet jaetaan neljään vahvuusluokkaan (I–IV). Ne vaikuttavat vähentämällä ihon kutinaa ja inflammaatiota. Punoitus vähenee ja verisuonet supistuvat. Kortikosteroidivoidetta levitetään vain aktiivisille ekseema-alueille. Tyypillisesti voidetta levitetään kerran vuorokaudessa vähintään kahden viikon ajan, minkä jälkeen käyttö lopetetaan annosta vähitellen pienentämällä. Luokan IV voiteita käytetään lähinnä alueilla, joissa iho on paksuinta (jalkapohjat ja kämmenet), kun taas kasvoihin voidaan käyttää enintään luokan II voiteita. Tutkimukset viittaavat siihen, että yhden päivittäisen levityskerran teho on sama kuin kahden. Oikein käytettynä voiteilla on vain vähän haittavaikutuksia, ja yleisesti ottaen alihoidettuja potilaita on enemmän kuin ylihoidettuja. 

Toinen tutkimus osoitti, että ryhmässä, joka käytti sekä rasvaista voidetta että kortikosteroidivoidetta, vahvojen paikallisten kortikosteroidivoiteiden käyttömäärää voitiin pienentää 41,8 % verrattuna pelkkää kortikosteroidivoidetta käyttäneeseen ryhmään. Kortikosteroidivoiteiden pitkäkestoisesta käytöstä harvoin aiheutuvia haittavaikutuksia ovat striat, telangiektasiat, atrofia ja akne. Atooppista ihottumaa sairastavia potilaita on neuvottava käyttämään sormenpäämittaa. Sormenpäällinen (DIP-nivelestä sormenpäähän) voidetta painaa vähän alle puoli grammaa. Se levitetään kahden kämmenen kokoa vastaavalle alueelle. Kortisonivoiteen käytön jälkeen on aina levitettävä kosteusvoidetta. 

Takrolimuusimonohydraatti (Protopic®) ja pimekrolimuusi (Elidel®) ovat hyviä vaihtoehtoja kortisonivoiteille. Ensimmäisinä päivinä niiden käytön jälkeen voi tuntua ihon kirvelyä, pistelyä ja poltetta. Näitä valmisteita käytettäessä on vältettävä auringonottoa. Myös infektion leviämisriski suurenee hoidon aikana. 

Kosteat kääreet
Kosteissa kääreissä käytetään voidetta, sidettä ja vettä. Hoitoa voidaan käyttää koko vartalolle tai vain niille ihoalueille, joissa on atooppista ihottumaa ja/tai ihon kuivuutta, ei kuitenkaan kasvoille. Kääreen alle tulevalle ihoalueelle levitetään paksu kerros voidetta. Side koostuu kahdesta kerroksesta. Sisempi kerros kastellaan lämpimässä vedessä ja väännetään kuivaksi, ja ulompi, kuiva kerros asetetaan sen päälle säilyttämään kosteutta, varmistamaan sidoksen pysymistä paikoillaan ja suojaamaan kangasta. Kostea kääre estää raapimista ja vähentää kutinaa, ja joillakin se voi parantaa yöunta. Näitä hoitoja tehdään ihotautiosastoilla.

Sedatoivat antihistamiinit vaikuttavat parantavan yöunta, mutta ne eivät lievitä kutinaa. Uudemmat ei-sedatoivat antihistamiinit eivät vaikuta kutinaan mutta auttavat samanaikaiseen nokkosihottumaan ja allergiseen nuhaan. Jos potilaalla on infektio, sitä voidaan hoitaa paikallisesti kaliumpermanganaattikylvetyksellä ja käyttämällä antibioottia sisältävää kosteus- tai emulsiovoidetta. Vaikeammissa tapauksissa tabletti- tai oraaliliuosmuotoinen antibioottihoito voi olla tarpeen.

Atooppisen ihottuman systeeminen hoito
Ajantasaisessa kirjallisuudessa keskitytään hoidon nopeaan, aggressiiviseen aloittamiseen. Atooppista ihottumaa pidetään nykyään IgE- ja Th2-välitteisenä ihotautina. Kun atooppisen ihottuman immunologisesta taustasta on saatu lisää tietoa, on myös kehitetty entistä spesifisempiä immunomodulantteja kuten atsatiopriini (Imurel®), JAK-estäjät (barisitinibi) ja IL-4Rα-estäjät (dupilumabi). Uuden nanotekniikan ansiosta hoito voidaan nyt myös kohdentaa dendriittisoluihin.3

Atooppisen ihottuman hyväksytyt lääkehoidot
Systeemistä immunomoduloivaa lääkehoitoa käytetään potilailla, joilla paikallishoito ja/tai valohoito ei riitä.4 Siklosporiinia (Sandimmun®) suositellaan ensisijaisvaihtoehtona lyhytkestoiseen systeemiseen hoitoon. Atsatiopriinin (Imurel®) ja metotreksaatin vaikutus alkaa hitaammin, mutta myös ne ovat tehokkaita atooppisen ihottuman hoidossa.5 Näitä hoitoja käytettäessä tarvitaan säännöllistä kontrolliverikokeita.6 

Lisäksi vaikeissa tapauksissa voidaan kokeilla IgE-vasta-ainetta kuten omalitsumabia (Xolair®). Toisin kuin kroonisen urtikarian hoidossa, atooppisen ihottuman hoidossa omalitsumabin tehosta ei valitettavasti ole vakuuttavaa näyttöä. Systeemisen hoidon on tapahduttava ihotautien erikoislääkärin valvonnassa.7

Siklosporiini (Sandimmun®)
Siklosporiini tehoaa tyypillisesti sekä kutinaan että näkyvään atooppiseen ihottumaan 1–2 viikossa annoksella 3 mg/kg.8 Atooppisen ihottuman koheneminen jatkuu edelleen jopa 12–14 viikon ajan hoidon alusta. Siklosporiini vaikuttaa immunosuppressiivisesti estämällä sytokiinien transkriptiota aktivoituneissa T-soluissa.9 Valitettavasti hoidon haittavaikutuksiin kuuluvat hypertensio,10 munuaistoksisuus,11 infektioriski sekä tietyntyyppisten syöpien kehittyminen pitkäkestoisessa hoidossa,12 joten hoito pidetään usein mahdollisimman lyhytkestoisena. 

Atsatiopriini (Imurel®)
Myös atsatiopriinia voidaan käyttää vaikean, persistoivan atooppisen ihottuman hoidossa.13 Atsatiopriinia on saatavana 25 mg:n ja 50 mg:n tabletteina, ja sitä otetaan tyypillisesti kahdesti vuorokaudessa. Vaikutus alkaa hitaammin (muutaman viikon kuluttua hoidon alkamisesta) kuin siklosporiinihoidolla.14

Atsatiopriini vaikuttaa tiettyjen valkosolutyyppien proliferaatioon ja estää epäsuorasti puriinisynteesiä.15 Näin myös atooppiseen ihottumaan liittyvä inflammaatio voi vähentyä. Mahdollisia haittavaikutuksia ovat valoherkkyys16 ja luuydinlamaan liittyvät oireet,17 kuten ohimenevä hiustenlähtö, anemia ja infektiot.

Metotreksaatti
Metotreksaatti on vanha valmiste. Sitä otetaan kerran viikossa. Hoidolla on hyvin tunnettu immuunivastetta heikentävä vaikutus, jonka ansiosta se on usein tehokas myös pienillä annoksilla.18,19 Annostus on aikuisilla 7,5–25 mg kerran viikossa ja lapsilla 0,3–0,6 mg/kg kerran viikossa. Enimmäisannos ei kuitenkaan saa olla yli 25 mg. Hoidon lisänä käytetään foliinihappoa, tyypillisesti 5 mg:n annoksella kaksi päivää metotreksaattihoidon jälkeen. Haittavaikutukset eivät ole pienellä annoksella kovin yleisiä, mutta joskus voi esiintyä pahoinvointia ja väsymystä etenkin metotreksaatin ottamisen jälkeisenä päivänä.20

Systeeminen retinoidihoito
Alitretinoiinihoito (Toctino®) voi olla aiheellista kortikosteroidiresistentin, vaikean, kroonisen käsiekseeman hoidossa. Alitretinoiinia annetaan aikuisille 10–30 mg kerran vuorokaudessa suun kautta. Suositeltava aloitusannos on 30 mg. Annoksen pienentämistä tasolle 10 mg kerran vuorokaudessa voidaan harkita, jos suuremmat annokset aiheuttavat sietämättömiä haittavaikutuksia.

Levinneen hyperkeratoottisen käsi- ja jalkaekseeman (eczema hyperkeratoticum) hoidossa asitretiini (Neotigason®) on hyödyllinen. Aikuisten aloitusannos on 25–30 mg vuorokaudessa jaettuna yhteen–kolmeen annokseen, 2–5 viikon ajan. Vuorokausiannos ei saa olla yli 75 mg. Lasten annostus on 0,5 mg/kg vuorokaudessa. Vaikeissa tapauksissa voidaan käyttää enintään 1 mg/kg vuorokaudessa rajallisen ajan. Vuorokausiannos ei saa olla yli 35 mg. PUVA- tai valohoitoon yhdistettynä annos useimmiten lievittää oireita.

Valohoito
Ultraviolettisäteily on elektromagneettista säteilyä, jonka aallonpituus on lyhyempi kuin näkyvän valon, mutta pidempi kuin röntgensäteilyn. Atooppisen ihottuman hoidossa käytettävät eri UV-laitteet jaotellaan aallonpituusalueen mukaan seuraavasti:
Laajakaistainen UVB: 290–400 nm.
Kapeakaistainen UVB TL01: 311–313 nm, UVA1: 340–400 nm – mahdollisesti yhdessä psoraleenin kanssa (PUVA). 

UVB-säteet ovat lyhytaaltoisia, ja ne muistuttavat eniten luonnon auringonvaloa. Useimmilla ihotautien erikoisklinikoilla käytetään UVB:ta, useimmiten kapeakaistaisena. UVB-hoitoa ei ole indisoitu atooppisen ihottuman akuutin vaiheen hoitoon. Hoitoja voidaan alussa antaa 3–5 kertaa viikossa, ja hoitokertoja on tyypillisesti vähintään 20.

Biologiset lääkkeet
Vaikea, hoitoresistentti atooppinen ihottuma vaatii systeemistä hoitoa, mutta edellä mainitut lääkkeet eivät valitettavasti aina ole riittävän tehokkaita eivätkä suinkaan aina ihanteellisia. Tällä hetkellä onkin kehitteillä monia uusia lääkkeitä atooppisen ihottuman hoitoon. Kattavimmat tutkimukset on tehty dupilumabilla (Dupixent®), ja seuraavana tulevat JAK-estäjien (barisitinibi) kaksoissokkoutetut rinnakkaisryhmätutkimukset.21,22 Dupilumabi on ensimmäinen biologinen lääke, joka on hyväksytty käytettäväksi atooppisen ihottuman hoitoon. Dupilumabi toimii interleukiini-4:n (IL-4) reseptorin α-alayksikön (IL-4Rα) ja IL-13-reseptorin antagonistina.23 Se estää sekä IL-4- että IL-13-reittien toimintaa ja siten myös B-solujen vasta-ainetuotantoa. Tämä estää syöttösoluja aktivoitumasta ja vapauttamasta tulehdusvälittäjäaineita. 

Muista biologisista lääkkeistä, joita on kokeiltu atooppisen ihottuman hoitoon, voidaan mainita ustekinumabi (Stelara®, IL-12/IL-23),24 mepolitsumabi (Nucala®, IL-5),25 lebrikitsumabi (IL-13),26 nemolitsumabi (IL-31)27 ja apremilasti (Otezla®) sekä PDE-4-estäjä krisaboroli.28

Tuleva hoito
Atooppinen ihottuma on IgE-välitteinen sairaus, joten tulevaisuudessa keskitytään enenevissä määrin biologisiin lääkehoitomahdollisuuksiin tautiaktiivisuuden hillitsemiseksi. 

Yhteenveto

Atooppisen ihottuman hoitoon on nykyään saatavilla monia eri vaihtoehtoja, toisin kuin ennen. Hoitovalikoiman laajentumisen ansiosta atooppisen ihottuman hoitoa voidaan nykyään räätälöidä kliinisten piirteiden ja potilaan toiveiden mukaan. Atooppista ihottumaa sairastavien potilaiden tulevaisuus näyttää siis vihdoinkin valoisalta.

Sidonnaisuudet: Ei ole.

Lähteet

1. Aubert-Westlaux H, Moret L, Barbarot S. Topical corticosteroid phobia in atopic dermatitis: a study of its nature, origins andfrequency. BJD 2011 Oct;165(4):808-814. 2. Riis JL, Vestergaard C, Deleuran MS. Childhood atopic dermatitis and risk of attention deficit/hyperactivity disorder: A cohort study. J Allergy Clin Immunol 2016 Aug; 138(2):608-610. 3. Dawicki W, Chunyan L, Town J, ym. Therapeutic reversal of food allergen sensitivity by mature retinoic acid-differentiated dendritic cell induction of LAG3 CD49b−Foxp3− regulatory T cells. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2016.  4. Sidbury R, Hanifin JM. Systemic therapy of atopic dermatitis. Clinical and Experimental Dermatology 2000;25(7):559-566. 5. Walling HW, Swick BL. Update on the management of chronic eczema: new  approaches and emerging treatment options. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology: CCID 2010;3:99-117. 6. Megna M, Napolitano M, Patruno C, ym. Systemic Treatment of Adult Atopic Dermatitis: A Review. Dermatology and Therapy 2017;7(1):1-23. 7. Lægehåndbogen. Atopisk eksem. Sundhed.dk. 2013. Available at: https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/hud/tilstande-og-sygdomme/skaellende-hudlidelser/atopisk-eksem/. Accessed March 6, 2017. 8. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema – a systematic review and meta-analysis. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2007;21:606-619.  9. Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology 2000;47(2-3):119-125.  10. Taler S, Textor S, Canzanello V, ym. Cyclosporin-induced hypertension: incidence, pathogenesis and management. Drug Saf 1999;20(5):437-449. 11. Busauschina A, Schnuelle P, van der Woude FJ. Cyclosporine nephrotoxicity. Transplantation Proceedings 2017;36(2):229-233. 12. Hojo M, Morimoto T, Maluccio M, ym. Cyclosporine induces cancer progression by a cell-autonomous mechanism. Nature 1999;397:530-534. 13. Patel AN, Langan SM, Batchelor JM. A randomized trial of methotrexate vs. azathioprine for severe atopic eczema: a critical appraisal. British Journal of Dermatology 2012,166:701-703. 14. Gupta R. Prolonged Remission of Psoriasis with Azathioprine Pulse Therapy. Indian Journal of Dermatology 2015;60(4):360-363. 15. Maltzman JS, Koretzky GA. Azathioprine: Old drug, new actions. Journal of Clinical Investigation 2003;111(8):1122-1124. 16. Perrett CM, Walker SL, O’Donovan P, ym. Azathioprine treatment photosensitizes human skin to ultraviolet A radiation. British Journal of Dermatology 2008;159:198-204. 17. Connell WR, Kamm MA, Ritchie JK, ym. Bone marrow toxicity caused by azathioprine in inflammatory bowel disease: 27 years of experience. Gut 1993;34(8):1081-1085. 18. Deo M, Yung A, Hill S. Methotrexate for treatment of atopic dermatitis in children and adolescents. Int J Dermatol 2014 Aug;53(8):1037-1041. 19. Rajagopalan PT, Zhang R, ym. Interaction of dihydrofolate reductase with methotrexate: Ensemble and single-molecule kinetics. Proceedings of the National Academy of Sciences 2002;99(21):13481-13486. 20. Sitzia J, Huggins L. Side effects of cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil (CMF) chemotherapy for breast cancer. Cancer Practice,1998;6:13-21.  21. Thaçi D, Simpson EL, Beck LA, ym. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. The Lancet 2017;387(10013):40-52.  22. Eli Lilly and Company. A Study of Baricitinib (LY3009104) in Participants With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis – Full Text View – ClinicalTrials.gov 2015. 23. Kau AL, Korenblat PE. Anti-Interleukin 4 and 13 for Asthma Treatment in the Era of Endotypes. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2014;14(6):570-575.  24. Wlodek C, Hewitt H, Kennedy CT. Use of ustekinumab for severe refractory atopic dermatitis in a young teenager. Clin Exp Dermatol 2016;41:625-627.  25. Menzies-Gow A, Flood-Page P, Sehmi R, ym. Anti-IL-5 (mepolizumab) therapy induces bone marrow eosinophil maturational arrest and decreases eosinophil progenitors in the bronchial mucosa of atopic asthmatics. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017;111(4):714-719.  26. Hoffmann-La Roche. A Study of Lebrikizumab in Patients With Persistent Moderate to Severe Atopic Dermatitis – Full Text View – ClinicalTrials.gov 2015.  27. Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, ym. Anti-Interleukin-31 Receptor A Antibody for Atopic Dermatitis. New England Journal of Medicine 2017;376(9):826-835. 28. Celgene Corporation. Efficacy and Safety Study of Apremilast in Subjects With Moderate to Severe Atopic Dermatitis. – Full Text View – ClinicalTrials.gov 2014.