Diabetesta ja sen esiasteita sairastavat oireilevat kylmässä ympäristössä

Ei-pienisoluisen keuhkosyövän immunoterapia: Uutta tietoa IASLC:n 19th World Conference on Lung Cancer -tapahtumasta

Jens Benn Sørensen | Jou 2018 | Onkologia ja Hematologia |

Jens Benn Sørensen
Ylilääkäri
Syöpätautien klinikka,
Rigshospitalet-sairaalan
Finsencentret-keskus, Tanska

Edyta Maria Urbanska
Osastonlääkäri
Syöpätautien klinikka,
Rigshospitalet-sairaalan
Finsencentret-keskus, Tanska

Viime vuosien aikana immunoterapia on tarjonnut merkittäviä edistysaskelia pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoidossa. Ensin otettiin käyttöön PD-1-vasta-aineet nivolumabi ja pembrolitsumabi toisen linjan hoidossa. Myös PD-L1-vasta-aine atetsolitsumabi on äskettäin hyväksytty Tanskassa käytettäväksi tässä käyttöaiheessa. 

Pembrolitsumabi on hyväksytty käytettäväksi pitkälle edenneen NSCLC:n ensilinjan hoitona, kun ≥ 50 % kasvainsoluista ilmentää PD-L1-molekyyliä. Solunsalpaajahoidon ja pembrolitsumabin yhdistelmä parantaa hoitotuloksia verrattuna pelkkään solunsalpaajahoitoon, kun PD-L1-ekspression taso on 1–50 %. Tanskan Medicinrådet-organisaatio arvioi viimeksi mainittua hoitoa parhaillaan. PD-L1-estäjä durvalumabi on saanut Euroopan lääkevirasto EMA:n hyväksynnän, ja Tanskan Medicinrådet arvioi nyt sen käyttöä adjuvanttihoitona samanaikaisen kemosädehoidon jälkeen paikallisesti edenneen NSCLC:n hoidossa (PACIFIC-tutkimus). 

Kaikilla potilailla hoidot eivät kuitenkaan tuota yhtä hyvää tai yhtä pitkäkestoista vastetta. Hoidon teholla on myös taipumusta olla huonompi, kun PD-L1–ekspressio on vähäistä. Tämä ei kuitenkaan ole ainoa tehoa ennustava tekijä, sillä myös kasvaimen mutaatiokuorma (tumor mutational burden) ennustaa itsenäisesti hoidon tehoa. Tällä hetkellä tutkitaankin vilkkaasti, mikä selittää immunoterapian tuottaman hyödyn joidenkin potilaiden kohdalla. Samalla tutkitaan keinoja parantaa immunoterapiaa esimerkiksi yhdistelmähoidoilla, esimerkiksi yhdistelemällä PD-1/PD-L1-estäjää ja CTLA-4-estäjää tai antamalla potilaalle muita immunoterapia-aineita laskimoon tai suun kautta. WCLC 2018 –tapahtuman uusia tietoja esitetään alla.

Leikkauskelpoinen NSCLC
Valery Rusch Memorial Sloan Kettering -sairaalasta esitteli tietoja vaiheen II tutkimuksesta, jossa levinneisyysasteen I–III leikkauskelpoista NSCLC-syöpää sairastaville potilaille annettiin kaksi hoitojaksoa pembrolitsumabia neoadjuvanttihoitona ennen leikkausta ja leikkauksen jälkeen annettiin tavanomainen solunsalpaajahoito.1 RECIST-vasteprosentti oli 7 %, mutta kolmella 45 potilaasta (7 %) todettiin patologin vahvistama täydellinen vaste. Lääke oli hyvin siedetty, eikä leikkaus viivästynyt merkitsevästi. Tauditonta elossaoloa (disease free survival, DFS) ja kokonaiselossaoloaikaa (overall survival, OS) koskevia tietoja odotetaan. Jos nämä tulokset ovat hyviä, satunnaistettu tutkimus voisi olla erittäin kiinnostava.

Paikallisesti edennyt NSCLC
Tapahtumassa esiteltiin PACIFIC-tutkimuksen päivitettyjä tietoja, kuten edellä mainittiin. Tässä tutkimuksessa paikallisesti edennyttä levinneisyysasteen III NSCLC-syöpää sairastaville potilaille annettiin adjuvanttihoitona durvalumabia tavanomaisen kemosädehoidon jälkeen. Etenemättömyysajan (PFS) mediaani oli durvalumabia adjuvanttihoitona saaneessa ryhmässä 17,2 kk ja lumelääkeryhmässä 5,6 kk (HR 0,51; 95 % luottamusväli [lv] 0,41; 0,63). 18 kuukauden kohdalla 49,5 %:lla durvalumabiryhmän potilaista ja 26,7 %:lla lumeryhmäläisistä ei ollut todettu taudin uusiutumista. OS-ajan mediaania ei saavutettu durvalumabiryhmässä (lv 34,7; ei saavutettu [ES]), mutta verrokkiryhmässä se oli 28,7 kk (lv 22,9; ES), HR 0,68, p = 0,00251. Potilaiden elossaolo-osuudet 24 kuukauden kohdalla olivat 66,3 % ja 55,6 %. Tämä hoito on siis merkittävä edistysaskel paikallisesti edenneen NSCLC:n hoidossa, ja se hyväksytään toivottavasti hyvin pian yleiseen kliiniseen käyttöön.

Pitkälle edennyt NSCLC
Avelumabia ja dosetakselia verrattiin satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa (Barlesi ym.), jossa molempia käytettiin toisen linjan hoitona solunsalpaajahoidon jälkeen.3 Tutkimukseen otettiin potilaita PD-L1-statuksesta riippumatta (n = 792). Heistä 529 oli PD-L1-positiivisia. PD-L1-positiivisilla potilailla ei todettu merkitsevää eroa elossaoloajassa, ja OS-ajan mediaani oli avelumabiryhmässä 11,4 kk ja lumeryhmässä 10,3 kk. Avelumabi pidensi kuitenkin tilastollisesti merkitsevästi kokonaiselossaoloaikaa potilailla, joilla PD-L1-ekspression taso oli ≥ 50 % (p = 0,0052) tai ≥ 80 % (0,0022). Elossaoloaika piteni ensin mainituilla potilailla 4,1 kk ja viimeksi mainituilla 7,8 kk. 

Entinostaatti on suun kautta annettava selektiivinen histonideasetylaasin (HDAC) estäjä. Sitä annettiin vaiheen II tutkimuksessa yhdessä pembrolitsumabin kanssa etäpesäkkeistä NSCLC-syöpää sairastaville potilaille, jotka olivat aiemmin saaneet PD-(L)1:n estäjää. Kyseessä oli siis toinen immunoterapialinja.4 Hoidettujen 72 potilaan joukossa saavutettiin 10 %:n vasteprosentti, ja vasteen mediaanikesto oli 5,3 kk. Vasteen saavuttaminen ei riippunut ensilinjan PD-L1-hoidon tuottaman vasteen statuksesta, ja toksisuus oli hyvin siedettyä. Tämän yhdistelmähoidon lisätutkimukset saattavat tuottaa lupaavia tuloksia.

IMpover132-tutkimus oli ensilinjan hoitoa koskeva satunnaistettu vaiheen III tutkimus, jossa karboplatiinin/sisplatiinin ja pemetreksedin yhdistelmää arvioitiin yhdessä atetsolitsumabin kanssa tai ilman atetsolitsumabia 578 potilaalla, joita ei valikoitu PD-L1-ekspression suhteen.5 PFS-ajan mediaani oli atetsolitsumabia saaneilla 7,6 kk ja ilman atetsolitsumabia hoidetuilla 5,2 kk (HR 0,60, p < 0,0001) ja alustava OS taas 18,1 kk vs. 13,6 kk (HR 0,81, p = 0,0797). Yhdistelmähoito oli hyvin siedetty. OS-tuloksissa ei ollut merkitsevää eroa, mutta trendi oli sama kuin pembrolitsumabilla aiemmin todettiin tässä asetelmassa. Odotamme kiinnostuneina kypsiä elossaolotulostietoja ja tulosten jaottelua PD-L1-statuksen mukaan.

Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC)
Atetsolitsumabin käyttöä on tutkittu myös ensilinjan hoitona laaja-alaisen SCLC:n hoidossa vaiheen III tutkimuksessa, jossa 403 aiemmin hoitamatonta potilasta sai karboplatiinin ja etoposidin yhdistelmän lisänä atetsolitsumabia tai lumelääkettä.6 Vasteprosentti oli 64,4 % vs. 60,2 %, OS-aika 12,3 kk vs. 10,3 kk (HR 0,70; p = 0,0069) ja PFS-aika 5,2 kk vs. 4,3 kk (HR 0,77; p = 0,017). Atetsolitsumabin lisääminen hoitoon paransi siis hoitotuloksia jossain määrin. Immunoterapian lisääminen hoitoon ei kuitenkaan paranna tuloksia yhtä paljon kuin NSCLC:n hoidossa. SCLC:n ensilinjan standardihoitoon kaivataan kipeästi parannuksia, ja alaryhmäanalyysi saattaa tuoda tietoa siitä, mitkä alaryhmät hyötyvät immunoterapian lisäämisestä hoitoon.

Maligni mesoteliooma
Aiemmat pienehköt tutkimukset malignin mesoteliooman immunoterapiasta ovat osoittaneet, että kasvain voidaan saada pienenemään, vaikka potilas olisi saanut runsaasti aiempia hoitoja. Desai ym. esittelivät vaiheen II tutkimusta, jossa pembrolitsumabia annettiin toisen tai kolmannen linjan hoitona 64 potilaalle, joita ei ollut valikoitu PD-L1-statuksen suhteen. Tutkimukseen kuului kuitenkin suunniteltu jälkianalyysi, jossa selvitettiin PD-L1-ekspression ennustavaa arvoa.7 Valikoimattomassa aineistossa vasteprosentti oli 22 % ja OS-ajan mediaani 11,5 kk. Potilailla, joilla PD-L1-ekspression taso oli ≥ 50 %, vasteprosentti oli kuitenkin 43 % ja OS-ajan mediaani 12,5 kk. Molemmat vasteprosentit – myös PD-L1:n suhteen valikoimattomassa aineistossa saavutettu 22 %:n vasteprosentti – ovat huomattavasti korkeammat kuin toisen tai kolmannen linjan solunsalpaajahoidolla yleensä saavutetaan tämän taudin hoidossa. Tulokset ovat siis lupaavia, vaikka lisätutkimuksia tarvitaankin.

Muut tutkimukset ovat viitanneet siihen, että immunoterapia tuottaa suurimmat vasteprosentit potilailla, joiden tauti on sarkomatoidia alatyyppiä. Tämä on erittäin kiinnostavaa, sillä solunsalpaajahoito tuottaa näillä potilailla yleensä huomattavasti pienemmät vasteprosentit kuin taudin epitelioidista alatyyppiä sairastavilla. Immunoterapia saattaa hyvinkin tulla tulevaisuudessa käyttöön malignin mesoteliooman sarkomatoidin alatyypin hoidossa ja mahdollisesti myös muissa alatyypeissä. Asiasta tarvitaan kuitenkin lisätietoa.

Tulevaisuudesta
WCLC 2018 -tapahtumassa esiteltiin useita muitakin positiivisia tutkimuksia sekä keuhkosyövän että malignin mesoteliooman hoidosta useissa eri asetelmissa. Immunoterapian käyttöaiheet thorax-onkologian alalla tulevat todennäköisesti laajenemaan lähitulevaisuudessa.

Lähteet

1. Rusch VW ym. J Thorac Oncol 2018;13(suppl):Abstr MA04.09.  2. Antonia SJ ym. J Thorac Oncol 2018;13(suppl):Abstr PL02.01. 3. Barlesi F ym. J Thorac Oncol 2018;13(suppl):Abstr OA05.05. 4. Hellmann MD ym. J Thorac Oncol 2018;13(suppl):Abstr OA05.01. 5. Papadimitrakopoulou VA ym. J Thorac Oncol 2018;13(suppl):Abstr OA05.07. 6. Liu SV ym. J Thorac Oncol 2018;13(suppl):Abstr PL02.07. 7. Desai A ym. J Thorac Oncol 2018;13(suppl):Abstr OA08.03.