HPV-testi – milloin ja keneltä kannattaa ottaa ja mitä se kertoo?

Marja Simojoki | Joulu 2018 | Onkologia ja Hematologia |

Marja Simojoki
LT, synnytysten ja naistentautien el,
gynekologisen sädehoidon el,
osastonlääkäri
OYS Synnytysten ja
naistentautien klinikka

Anni Virtanen
LT, erikoistuva lääkäri, HUS, HUSLAB Patologia
ja Helsingin yliopisto
Vastaava lääkäri,
Suomen Syöpärekisteri

Kohdunkaulan syövän ja sitä edeltävien solumuutosten syynä on lähes aina pitkittynyt papilloomavirusinfektio (HPV). Etiologian tunteminen on johtanut sen hyödyntämiseen paitsi taudin primaaripreventiossa (rokotteet), myös sen sekundaarisessa ehkäisyssä (seulonta). HPV-testien käyttö on yleistynyt runsaasti myös Suomessa. Seulontakäytössä HPV-testaukseen liittyy selkeitä etuja perinteisesti seulonnassa käytettävään Papa-testaukseen verrattuna, mutta myös haittoja. Syöpäseulonnassa tulee käyttää vain kliinisesti validoituja HPV-testejä ja jatkotutkimus- ja seurantaprotokolla positiivisen tuloksen jälkeen on suunniteltava hyvin. Muita HPV-testien käyttöaiheita ovat todettujen solumuutosten ja hoidettujen esiasteiden jälkeinen seuranta. 

HPV-infektion luontainen kulku
Kohdunkaulan syövän keskeisimpänä etiologisena tekijänä pidetään pitkittynyttä korkean riskin HPV (hrHPV) -infektiota. Genitaalialueella on todettu esiintyvän 30–40 eri HPV-genotyyppiä. Kansainvälinen syöväntutkimuslaitos (IARC) luokittelee 12 näistä ihmiselle syöpävaaralliseksi eli karsinogeeniseksi (tyypit 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 ja 59).1 HrHPV-tyypit 16 ja 18 aiheuttavat noin 70 % kohdunkaulan syövistä. HrHPV-tyypit 18 ja 45 assosioituvat lieriöepiteelisolumuutoksiin.2 Paitsi kohdunkaulan syövässä, HPV-infektio on merkittävä riskitekijä myös esimerkiksi emättimen, ulkosynnyttimien, peniksen ja suunielun syövissä.3

HPV-infektio on yleinen erityisesti nuorilla aikuisilla – noin puolet saa genitaalien HPV-infektion kolmen vuoden kuluessa seksuaalisen kanssakäymisen aloittamisesta ja kokonaisuudessaan väestöstä 75–80 % saa infektion jossain vaiheessa elämää. Yhdyntä ja limakalvokontakti ovatkin tärkein tunnettu viruksen leviämistie. Suomessa nuorilla opiskelijanaisilla tehdyssä tutkimuksessa HPV-infektio löytyi tutkimushetkellä 33 %:lta tutkituista ja valtaosa infektioista oli korkean riskin tyypin aiheuttamia. HPV-infektioiden esiintyvyys laskee 30. ikävuoden jälkeen, ja suomalaisessa väestöseulonnassa hrHPV-infektioiden esiintyvyys on noin 8 %.4-6 Suurin osa HPV-infektioista paranee itsestään 18 kuukauden kuluessa.7 Vain pieni osa hrHPV-infektioista pitkittyy, eli syövän syntyyn tarvitaan muitakin myötävaikuttavia tekijöitä. Aikaa hrHPV-infektiosta syövän kehittymiseen menee jopa 10–20 vuotta.8

HPV-testien ominaisuuksia
HPV-testi otetaan Papa-kokeen harjanäytteen kaltaisesti kohdunkaulan kanavasta. HPV-testit perustuvat useimmiten viruksen DNA:n osoittamiseen, mutta myös RNA-testejä on markkinoilla. Kaupallisia HPV-testejä on jo lähes kaksi sataa. Eri HPV-testeillä on erilainen herkkyys ja tarkkuus osoittaa virus solunäytteestä. Herkkä testi kykenee osoittamaan viruksen, vaikka näytteessä olisi vain vähäinen määrä viruskopioita, ja mitä tarkempi testi on, sitä vähemmän saadaan vääriä positiivisia tuloksia. Erityisesti seulontakäytössä näiden ominaisuuksien tulee olla tasapainossa, jotta seulonnasta saatavat hyödyt ylittävät siitä aiheutuvat haitat. Vain osa HPV-testeistä on kansainvälisten kriteereiden mukaisesti kliinisesti validoitu syöpäseulontaan sopiviksi.

Testeissä on myös eroja siinä, mitä HPV-tyyppejä ne pyrkivät tunnistamaan ja miten tulos ilmoitetaan: kerrotaanko esimerkiksi vain yhdistetty positiivinen/negatiivinen testitulos kaikille korkean riskin tyypeille vai ilmoitetaanko tarkasti näytteessä todetut genotyypit. Osa testeistä ilmoittaa tyypit 16 ja 18 erikseen ja muille korkean riskin tyypeille yhdistetyn positiivisen tuloksen. HPV-genotyypityksen käyttökelpoisuutta seulonnan jatkotutkimusprotokollan määrittämisessä tutkitaan aktiivisesti ja joissain maissa on tehty jo genotyyppikohtaisia suosituksia.  

HrHPV-testin käyttö kohdunkaulan syövän seulonnassa
Organisoidun, Papa-testiin perustuvan seulonnan avulla on voitu estää noin 80 % kohdunkaulan syövistä ja nykyään uusia kohdunkaulan syöpiä todetaan maassamme vuosittain noin 150–160. Viime vuosikymmeninä kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus ei ole enää laskenut toivotusti ja alle 40-vuotiaiden naisten kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus on jopa seulontaohjelman perustamista edeltävällä tasolla.9 Papa-seulonta ei ole myöskään pystynyt laskemaan adenokarsinoomien esiintyvyyttä samaan tapaan kuin levyepiteelikarsinoomien ja näiden suhteellinen osuus kaikista kohdunkaulan syövistä onkin lisääntynyt ollen nyt noin 30–40 %.9

Lukuisissa tutkimuksissa on osoitettu, että hrHPV-testi löytää seulonnassa Papa-koetta herkemmin kohdunkaulan syövän esiasteet.10-14 Vuonna 2012 julkaistiin meta-analyysi neljästä Euroopassa tehdystä tutkimuksesta (hollantilainen POBASCAM, ruotsalainen Swedescreen, englantilainen ARTISTIC ja italialainen NTCC), joissa satunnaistetussa asetelmassa verrattiin hrHPV-testiä ja Papa-koetta ensisijaisena testinä seulonnassa. HrHPV-testi ja Papa-koe löysivät ensimmäisten 2,5 vuoden aikana saman verran invasiivisia syöpiä. Tästä eteenpäin hrHPV-testillä seulotuilla esiintyi kuitenkin vähemmän kohdunkaulan syöpää kuin Papa-seulotuilla, koska HPV-seulonnassa oli todettu aiemmin enemmän esiasteita, jotka päästiin hoitamaan. HPV-seulonnan laskettiin tuovan peräti 60–70 % suuremman suojan invasiivista syöpää vastaan kuin Papa-kokeen. HPV-seulonta vaikutti olevan myös herkempi löytämään sytologisessa seulonnassa huonosti löytyviä adenokarsinoomia. Tutkijat päätyivät suosittelemaan hrHPV-testiin pohjautuvaa kohdunkaulan syövän seulontaa 30 vuotta täyttäneille naisille 5 vuoden välein.12 Useat kehittyneet maat ovatkin viime vuosina antaneet suosituksia hrHPV-pohjaiseen seulontaan siirtymisestä.

Myös Suomessa tehdyssä satunnaistetussa seulontatutkimuksessa todettiin hrHPV-testin olevan Papa-koetta herkempi seulontaan osallistuneilla naisilla löytämään CIN3+ -muutokset.15,16

HPV-testin puolesta puhuu myös sen hyvä negatiivinen ennustearvo: väestöpohjaisessa seulonnassa suurin osa tutkittavista naisista on terveitä ja saa siis negatiivisen seulontatestituloksen. On vakuuttava näyttö siitä, että negatiivinen HPV-testitulos antaa Papa-kokeen negatiivista tulosta paremman ja pidemmän suojan tulevaisuuden vaikeaa esiastetta ja syöpää vastaan.11,17 Hollantilaisen tutkimuksen perusteella 40 vuotta täyttäneillä naisilla hrHPV-testi 10 vuoden välein suojaa paremmin syövältä kuin 5 vuoden välein tehty Papa-seulonta.18

Hr-HPV-seulonnan käytännön toteutus
Seulontatarkoituksessa korkean riskin HPV-infektion löytyminen herkällä testillä ei  riitä, vaan seulonta-algoritmin tulee löytää kliinisesti merkittävät hrHPV-infektiot, joihin liittyy näytteenottohetkellä tai lähitulevaisuudessa kliinisesti merkittävä esiaste. HPV-testin ongelma on ns. väärien hälytysten määrä, sillä useimmat HPV-infektiot ovat ohimeneviä ja siten harmittomia. Erityisesti nuorilla, alle 30-vuotiailla naisilla, joilla korkean riskin HPV-infektio on yleinen ja joilla se paranee lähes aina spontaanisti, hrHPV-testin käyttö seulontaluonteisessa testauksessa voi aiheuttaa ylidiagnostiikkaa, jolloin siitä aiheutuvat haitat voivat ylittää seulonnasta saatavan hyödyn. 

Suomessa Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen asettama papilloomavirustautien torjuntatyöryhmä ja kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutosten Käypä hoito -työryhmä esittävät Suomessa siirtymistä Papa-testiin pohjautuvasta seulonnasta hrHPV-testiin pohjautuvaan seulontaan 30–35. ikävuodesta eteenpäin. Sitä nuoremmilla naisilla seulonta tulisi edelleen tehdä Papa-kokeella. HrHPV-seulonnassa seulontakäynnillä otetaan HPV-näytteen yhteydessä irtosolunäyte Papa-testiä varten, mikä analysoidaan, jos hrHPV-testi on positiivinen. Jos Papa-kokeessa todetaan LSIL, AGC-NOS tai näitä vahvempi muutos, ohjataan seulottava kolposkopiaan. Muissa tapauksissa seulottava ohjataan uuteen hrHPV-seulontatestiin 1–2 vuoden kuluttua.3,19 THL:n asettama työryhmä esitti seulontaohjelmaan myös exit-testiä. Tämä tarkoittaa sitä, että 65-vuotiaat naiset poistuvat seulontakutsujen piiristä vain, jos viimeisen seulontakierroksen hrHPV-testin tulos on negatiivinen. Positiivisen tuloksen jälkeen seulontoja jatketaan vielä. Vastaavan tyyppinen exit-testi on käytössä muutamassa muussakin kansallisessa seulontaohjelmassa. 

Toistaiseksi Suomessa vain Tampereen ja Turun alueella seulonta perustuu hrHPV-testiin. Tampereella ensimmäisellä seulontakierroksella HPV-seulonnassa löytyi enemmän CIN2+ -löydöksiä kuin Papa-seulonnassa (6/1 000 vs. 2,9/1 000). Kolposkopioita HPV-seulonnassa jouduttiin kuitenkin tekemään enemmän (4 % vs. 2 %) eli tutkimus ei ollut yhtä tarkka.20 HPV-testaukseen pohjautuva seulonta mahdollistaa myös seulontatestit, joissa näytteenotto seulontatestiä varten tapahtuu seulottavan itsensä toimesta vaikkapa kotona (ns. self-sampling). Näiden testien herkkyys löytää vaikea esiaste tai syöpä on samalla tasolla kuin Papa-kokeen, mutta hieman matalampi kuin ammattilaisen ottaman hrHPV-näytteen.21 Kotinäytteenotto soveltuu käytettäväksi seulontaohjelmassa niiden naisten joukossa, jotka eivät toistuvista kutsuista huolimatta muuten osallistu.22 

 

HPV-testin käyttö solumuutosten ja syövän esiastemuutosten seurannassa
HPV-testiä voidaan käyttää myös diagnostiikan yhteydessä ja hoidon jälkeisessä seurannassa. Käypä hoito -suosituksen perusteella yli 30-vuotiaalla naisella todetun toistuvan ASC-US-muutoksen jatkotutkimuksena voi käyttää hrHPV-testiä. Mikäli hrHPV-testi on positiivinen, kolposkopiatutkimus on indisoitu, mutta hrHPV-testin ollessa negatiivinen tutkittavalla on erittäin vähäinen esiastemuutosten riski ja hänet voidaan ohjata suoraan osallistumaan jatkossa normaalin seulontaohjelman mukaisesti joukkotarkastuksiin. Suositus perustuu muun muassa suomalaiseen tutkimukseen, jossa Papa-kokeessa todetussa toistuvassa ASC-US-muutoksessa hrHPV-testi on positiivinen 40,9 %:lla tutkittavista. Tässä tilanteessa hrHPV:n herkkyys todeta CIN2+ oli 90,9 % ja tarkkuus 63,8 %. Tarkkuus oli huomattavasti korkeampi yli 30-vuotiailla naisilla kuin sitä nuoremmilla, 70,4 % vs. 27,8 %. Negatiivinen ennustearvo CIN3-tasoiselle muutokselle oli 100 %. Naisilla, joilla Papassa oli LSIL-muutos, hrHPV-testi oli positiivinen 68,6 %:lla ja hrHPV-testin herkkyys todeta CIN3-tasoinen muutos oli 94,1 % ja tarkkuus vain 35,6 %; negatiivinen ennustearvo oli 100 %.23

HrHPV-testi on käyttökelpoinen työväline myös kohdunkaulan syövän esiastemuutoksen hoidonjälkeisessä seurannassa. HrHPV-testi tunnistaa hyvin potilaat, joilla on riski esiastemuutoksen uusiutumiselle: eräässä tutkimuksessa herkkyys ja tarkkuus ennustaa CIN2-tasoisen tai sitä vaikeamman muutoksen uusiutumista olivat 91 % ja 84 %. Lisäksi negatiivisen hrHPV-testin negatiivinen ennustearvo histologisen HSIL:n uusiutumiselle on jopa 100 %.24-26 Negatiivinen hrHPV-testi hoidonjälkeisessä kontrollissa ennustaa syövän esiastemuutoksen parantumista paremmin kuin puhtaat resektiomarginaalit – CIN2+ -tasoisen muutoksen uusiutumisriski oli 0,8 %, jos hrHPV-testi oli negatiivinen 6 kk:n sähkösilmukkahoidon jälkeen, kun vastaavasti uusiutumisriski oli 3,7 %, mikäli loopin resektiomarginaalit olivat puhtaat.26 Tanskalaisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa hrHPV-testi sähkösilmukkahoidon jälkeen ennusti vaikean dysplasian uusiutumisen luotettavasti, herkkyys oli 83,3 %, tarkkuus 69,7 % ja negatiivinen ennustearvo 98,8 %.  Yhdistämällä resektiomarginaalistatus ja hrHPV-testitulos vastaavat luvut olivat 100 %, 45,9 % sekä 100 %. Tässä tutkimuksessa Papa-koe ei lisännyt enää testien ennustearvoa. Näiden tutkimusten perusteella hrHPV-testin avulla voidaan tunnistaa potilaat, jotka tarvitsevat tiiviimpää seurantaa esiastehoidon jälkeen.27

Persistoivalla HPV-infektiolla tarkoitetaan toistuvasti peräkkäisissä, ainakin 12 kk:n välein otetuissa hrHPV-testeissä esiintyvää positiivista löydöstä. Ruotsalaisessa aineistossa seurattiin naisia, joilla seurannan alussa ei todettu solumuutoksia Papa-kokeessa, mutta joilla todettiin persistoiva hrHPV-testipositiivisuus. 13 vuoden seurannassa 54 %:lla tutkittavista todettiin CIN2+ -tasoinen muutos. Suurin riski syövän esiastemuutoksen kehittymiselle oli, jos persistoiva virus oli tyypiltään HPV16 (CIN2+ -riski 68 %). Yhteenvetona todettiin, että persistoiva hrHPV on selkeä riski syövän esiastemuutoksen kehittymiselle ja vaatii seurantaa.28

Suomessa on julkaistu Käypä hoito -suositus, jossa annetaan ohjeet hrHPV-testin käytöstä hoidettujen esiastemuutosten ja Papa-muutosten seurannassa kolposkopian jälkeen.19 

Yhteenveto

HPV-testauksen yleistyessä on tärkeä pitää mielessä oikeat käyttöaiheet. HPV-infektiot ovat yleisiä ja yleensä itsestään paranevia, joten liiallinen testaus aiheuttaa turhaa ylidiagnostiikkaa ja sen mukana haittoja – vähintäänkin turhaa huolta, mutta myös turhia toimenpiteitä. Kehittyneet valtiot ovat hiljalleen siirtyneet tai siirtymässä hrHPV-testin käyttöön kohdunkaulan syövän seulonnassa, ja sama kehitys on käynnissä Suomessa. HPV-testiin pohjautuva seulonta soveltuu nykytiedon valossa 30 vuotta täyttäneille naisille. HrHPV-testin käyttö seulonnassa tuo jopa 60 % suuremman suojan kohdunkaulan syöpää vastaan kuin Papa-koe. HrHPV-testi tunnistaa Papa-koetta paremmin myös lieriöepiteelisolumuutokset. Kolposkopioiden määrä lisääntyy ainakin aluksi hrHPV-seulonnan myötä. Tulevaisuudessa HPV-rokotetun väestön seulonta tulee olemaan erilainen kuin rokottamattoman väestön. Rokotetun väestön seulonnassa hrHPV-testi on hyvin käyttökelpoinen ja negatiivisen testin ennustearvo on erinomainen. HPV-testin käyttö myös seulonnan ulkopuolella lisääntyy – perusteltuja käyttötarkoituksia ovat Papassa todettujen ASC-US-muutosten jatkotutkimus pohdittaessa tarvetta kolposkopialle ja koepaloille sekä hoidettujen esiasteiden jälkeinen seuranta.

Sidonnaisuudet: Ei sidonnaisuuksia.

Lähteet

1. IARC Working group on the Evaluation of Carsinogenic Risks to Humans. Biological agents. Volume 100 B. A review of human carcinogens. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2012;100:255-268. 2. Tjalma W, Flander A. et al. Differences in human papillomavirus type distribution in high-grade cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer in Europe. Int J Cancer 2013:132;854-867. 3. Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen asettaman papilloomavirustautien torjuntatyöryhmän selvitys (30.4.2011). Raportti 28/2011. 4. Collins SI, Mazloomzadeh S, Winter H, Rollason TP, Blomfield P, Young LS, Woodman CB. Proximity of first intercourse to menarche and the risk of human papillomavirus infection: a longitudinal study. Int J Cancer 2005 Apr 10;114(3):498-500. 5. Auvinen E, Niemi M, Malm C, Zilliacus R, Trontti A, Fingerroos R, Lehtinen M, Paavonen B. High prevalence of HPV among female students in Finland. Scand J Infect Dis 2005;37(11-12):873-876. 6. Human Papillomavirus and Related Cancers Fact Sheet 2017, Finland. www.hpvcenter.net (27.7.2017).  7. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998 Feb 12;338(7):423-428.  8. Ylitalo N, Josefsson A, Melbye M, Sörensen P, Frisch M, Andersen PK, Sparén P, Gustafsson M, Magnusson P, Pontén J, Gyllensten U, Adami HO. A prospective study showing long-term infection with human papillomavirus 16 before the development of cervical carcinoma in situ. Cancer Res 2000 Nov 1;60(21):6027-6032. 9. Virtanen A, Malila N. Gynekologisten syöpien epidemiologiaa Suomessa. Duodecim 2018;134(12):1259-1261. 10. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A, Munk C, de Sanjose S, Naucler P, Lloveras B, Kjaer S, Cuzick J, van Ballegooijen M, Clavel C, Iftner T. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: Joint European Cohort Study. BMJ 2008 Oct 13:337. 11. Pedersen K, Fogelberg S, Thamsborg LH, Clements M, Nygård M, Kristiansen IS, Lynge E, Sparén P, Kim JJ, Burger EA. An overview of cervical cancer epidemiology and prevention in Scandinavia.  Acta Obstet Gynecol Scand 2018 Jul;97(7):795-807. 12. Ronco G, Dillner J, Elfström KM, Tunesi S, Snijders PJ, Arbyn M, Kitchener H, Segnan N, Gilham C, Giorgi-Rossi P, Berkhof J, Peto J, Meijer CJ; International HPV screening working group. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: Follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2014 Feb 8;383(9916):524-532. 13. Koliopoulos G, Nyaga VN, Santesso N, Bryant A, Martin-Hirsch PP, Mustafa RA, Schünemann H, Paraskevaidis E, Arbyn M. Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population. Cochrane Database Syst Rev 2017 Aug 10;8. 14. Kitchener HC, Gilham C, Sargent A, Bailey A, Albrow R, Roberts C, Desai M, Mather J, Turner A, Moss S, Peto J. A comparison of HPV DNA testing and liquid based cytology over three rounds of primary cervical screening: Extended follow up in the ARTISTIC trial. Eur J Cancer 2011 Apr;47(6):864-871. 15. Leinonen MK, Nieminen P, Lönnberg S, Malila N, Hakama M, Pokhrel A, Laurila P, Tarkkanen J, Anttila A. Detection rates of precancerous and cancerous cervical lesions within one screening round of primary human papillomavirus DNA testing: Prospective randomised trial in Finland. BMJ 2012:345. 16. Anttila A, Kotaniemi-Talonen L, Leinonen M, Hakama M, Laurila P, Tarkkanen J, Malila N, Nieminen P. Rate of cervical cancer, severe intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma in situ in primary HPV DNA screening with cytology triage: randomised study within organised screening programme. BMJ 2010 Apr 27:340.  17. Elfström KM, Smelov V, Johansson AL, Eklund C, Nauclér P, Arnheim-Dahlström L, Dillner J. Long term duration of protective effect for HPV negative women: Follow-up of primary HPV screening randomised controlled trial. BMJ 2014;Jan 16:348. 18. Vink MA, Bogaards JA, Meijer CJLM, Berkhof J. Primary human papillomavirus DNA screening for cervical cancer prevention: Can the screening interval be safely extended? Int J Cancer 2015;137:420-427. 19. Käypä hoito suositus. Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset. Julkaistu: 23.11.2016. 20. Veijalainen O, Kares S, Kujala P, Tirkkonen M, Vuento R, Kholová I, Luukkaala T, Osuala V, Mäenpää J. Human papillomavirus test with cytology triage in organized screening for cervical cancer. Acta Obstet Gynecol Scand 2016 Nov;95(11):1220-1227. 21.  Arbyn M, Verdoodt F, Snijders PJ, Verhoef VM, Suonio E, Dillner L, Minozzi S, Bellisario C, Banzi R, Zhao FH, Hillemanns P, Anttila A. Accuracy of human papillomavirus testing on self-collected versus clinician-collected samples: a meta-analysis. Lancet Oncol  2014 Feb;15(2):172-183.  22.Virtanen A, Nieminen P, Malila N, Luostarinen T, Anttila A. Itse otettavat näytteet ja uusintakutsut lisäävät osallistumista kohdunkaulasyöpää ehkäiseviin seulontoihin. Duodecim 2013;129:1709-1717. 23. Veijalainen O, Tuomisaari S, Luukkaala T, Mäenpää J. High risk HPV testing in the triage of repeat ASC-US and LSIL. Acta Obstet Gynecol Scand 2015 Sep;94(9):931-936. 24. Asciutto KC, Henic E, Darlin L, Forslund O, Borgfeldt C. Follow up with HPV test and cytology as test of cure, 6 months after conization, is reliable. Acta obst gyn scand 2016 Nov 95(11):1251-1257. 25. Fan A, Wang C, Han C, Wang Y, Xue F, Zhang L. Factors affecting residual/recurrent cervical intraepithelial neoplasia after cervical conization with negative margins. Med Virol 2018 Sep;90(9):1541-1548. 26. Arbyn M, Redman CWE, Verdoodt F, Kyrgiou M, Tzafetas M, Ghaem-Maghami S, Petry KU, Leeson S, Bergeron C, Nieminen P, Gondry J, Reich O, Moss EL. Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure: A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2017 Dec;18(12):1665-1679. 27. Bruhn LV, Andersen SJ, Hariri J. HPV-testing versus HPV-cytology co-testing to predict the outcome after conization. Acta Obstet Gynecol Scand 2018 Jun;97(6):758-765. 28. Elfgren K, Elfström KM, Naucler P, Arnheim-Dahlström L, Dillner J. Management of women with human papillomavirus persistence: Long-term follow-up of a randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol 2017;216(3):264.