Uutta syövän aihauttamien luuetäpesäkkeiden tutkimuksessa: Tunnelmia Cancer and Bone Societyn (CABS) kokouksesta

Ongelmat sopivan ALK-estäjän valinnassa: Uutta tietoa WCLC 2018 -tapahtumasta

Edyta Maria Urbanska | Jou 2018 | Onkologia ja Hematologia |

Edyta Maria Urbanska
Osastonlääkäri
Syöpätautien klinikka,
Rigshospitalet-sairaalan
Finsencentret-keskus, Tanska

Jens Benn Sørensen
Ylilääkäri
Syöpätautien klinikka,
Rigshospitalet-sairaalan
Finsencentret-keskus, Tanska

ALK-estäjien valikoima muuttuu varsin nopeasti. Keuhkosyöpäalan maailmankonferenssissa (WCLC) Torontossa D. Ross Camidge University of Colorado Cancer Center syöpäkeskuksesta esitteli uusia tietoja ALTA-1L-tutkimuksesta (PL02.03), jossa verrattiin brigatinibia ja kritsotinibia ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoidossa.1 

Brigatinibi on toisen polven ALK-tyrosiinikinaasinestäjä eli ALK-TKI, jolla on todettu olevan vankka teho kritsotinibiresistentin ALK-positiivisen NSCLC:n hoidossa. Etenemättömyysajan mediaani (mPFS) on tällä hoidolla 16,7 kk, mikä on pisin tässä potilasryhmässä koskaan saavutettu tulos. ALTA-1L-tutkimus on avoin monikeskustutkimus, johon otettiin levinneisyysasteen IIIB/IV ALK-positiivista NSCLC:tä sairastavia potilaita paikallisen ALK-testauksen pohjalta ja jossa verrattiin brigatinibin ja kritsotinibin käyttöä ALK-positiivisen NSCLC:n hoidossa tilanteessa, jossa potilas ei ollut saanut aiemmin ALK-TKI-hoitoa. Stratifiointiperusteina olivat toimintakykyluokka 0–2, ≤ 1 aiempi systeeminen hoito paikallisesti edenneen/etäpesäkkeisen NSCLC:n hoitoon ja se, että potilas ei ollut saanut aiemmin ALK-estäjiä. Oireettomat keskushermostoetäpesäkkeet sallittiin. Kaikkien potilaiden keskushermosto kuvannettiin systemaattisesti. 

Ensisijainen päätetapahtuma oli etenemättömyysaika (PFS), jonka arvioi riippumaton, sokkoutettu arviointitoimikunta RECIST v1.1 -kriteereiden perusteella. Toissijaisia päätetapahtumia olivat riippumattoman, sokkoutetun arviointitoimikunnan arvioima objektiivinen vasteprosentti (ORR), kallonsisäinen ORR (iORR) ja kallonsisäinen PFS (iPFS). Noin 27 % potilaista oli saanut aiemmin solunsalpaajahoitoa, ja noin 30 %:lla oli lähtötilanteessa aivometastaaseja. Nämä potilaat jakautuivat tasaisesti tutkimuksen molempiin ryhmiin.

Tiedonkeruun katkaisuhetkenä (helmikuussa 2018) mediaaniseuranta-aika oli brigatinibiryhmässä 11,0 kk ja kritsotinibiryhmässä 9,25 kk, ja PFS-tapahtumia oli 99. Brigatinibi ylitti tilastollisen paremmuuden etukäteen määritellyn kynnysarvon kritsotinibin suhteen ensisijaisen päätetapahtuman eli riippumattoman, sokkoutetun toimikunnan arvioiman PFS-ajan kohdalla (HR 0,49, 95 % lv 0,33; 0,74, log-rank-p = 0,0007). Tilastollinen merkitsevyys oli siis vahva. PFS-ajan mediaania ei saavutettu brigatinibiryhmässä (95 % lv ei saavutettu; ei saavutettu), mutta kritsotinibiryhmässä se oli 9,8 kk (95 % lv 9,0; 12,9). Yleisimpiä asteen ≥ 3 haittavaikutuksia olivat brigatinibiryhmässä kreatiinikinaasiarvon nousu (16,2 %), lipaasiarvon nousu (13,2 %) ja hypertensio (9,6 %) ja kritsotinibiryhmässä ALAT-arvon nousu (9,5 %), ASAT-arvon nousu (5,8 %) ja lipaasiarvon nousu (5,1 %). 

Minkä tahansa asteen interstitiaalista keuhkosairautta/pneumoniittia ilmoitettiin 3,7 %:lla brigatinibia saaneista (melkein aina aloitusvaiheen aikana) ja 2,2 %:lla kritsotinibia saaneista. Hoidon keskeytti haittavaikutusten vuoksi 11,8 % brigatinibia saaneista ja 8,8 % kritsotinibia saaneista. Tutkimuksessa siis todettiin, että PFS-aika parani tilastollisesti merkitsevästi ja kliinisesti merkittävästi verrattuna kritsotinibiin ALK-positiivisen NSCLC:n hoidossa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ALK-estäjiä. PFS-ajan mediaania ei saavutettu tehokkaammassa brigatinibiryhmässä, sillä seuranta-aika oli lyhyt ja toistaiseksi vasta 11 kk. On siis liian varhaista arvioida, onko brigatinibi alektinibia tehokkaampi ensilinjan hoidossa. Riskisuhde 0,20 on kuitenkin poikkeuksellisen pieni potilailla, joilla on aivoetäpesäkkeitä. Tämän perusteella brigatinibin intrakraniaalinen teho on ennennäkemättömän hyvä. 

Toistaiseksi neljä ALK-TKI-lääkettä on hyväksytty ALK-positiivisen NSCLC:n hoitoon. NCCN-verkoston (The National Comprehensive Cancer Network) ja Medicinrådet-organisaation suositusten mukaan alektinibi on ensisijainen ensilinjan hoito. Kritsotinibia käytetään kuitenkin monin paikoin edelleen ensilinjan standardihoitona (esimerkiksi Kanadassa).2 Brigatinibi, seritinibi ja alektinibi on hyväksytty käytettäväksi kritsotinibiresistentin ALK-positiivisen NSCLC:n hoitoon, mutta yhdessäkään vaiheen III tutkimuksessa ei ole tehty suoria head-to-head-vertailuja kaikkien näiden kolmen lääkkeen välillä.

Pikamatkalla eli ensilinjan hoidossa uuden polven ALK-TKI-lääkkeet osoittautuvat erittäin todennäköisesti tehokkaammiksi kuin kritsotinibi, kuten sekä ALEX- että ALTA-1L-tutkimuksissa on todettu. Onkin hyvä kysymys, onko kritsotinibi biologiselta kannalta edelleen kelvollinen vertailuvalmiste – myös sen tiedon valossa, että PFS-ajan mediaanin saavuttaminen voi viedä vuosia. 

Epäsuorat vertailut ALK-estäjien välillä
Suoria head-to-head-vertailututkimuksia ei ole, joten ”paras” ensilinjan ALK-estäjä on pyritty tunnistamaan vertailemalla eri tutkimusten tuloksia (cross-trial-vertailut). Äskettäin otettiin käyttöön epäsuoriin vertailumenetelmiin kuuluva ns. MAIC-menetelmä (matching-adjusted indirect comparison), jolla pyritään arvioimaan näiden valmisteiden suhteellista tehoa potilailla, joiden tauti on resistentti kritsotinibille. MAIC on tendenssien arviointiin käytettävä tilastollinen menetelmä, jossa tiedot korjataan eri tutkimusten lähtötasotietojen erojen suhteen hoitojen suhteellisen vaikuttavuuden arvioimiseksi. 

Analyysit perustuivat tietoihin brigatinibin ALTA-tutkimuksesta, seritinibin ASCEND-1- ja ASCEND-2-tutkimuksista ja alektinibin NP28761- ja NP28673-tutkimuksista. Objektiivisia vasteprosentteja (ORR), etenemättömyysaikoja (PFS) ja kokonaiselossaoloaikaa (OS) vertailtiin. Tietojen korjaamisen jälkeen kaikki tärkeimmät lähtötasotiedot korjattiin kaikkien tutkimusten kesken. Kun brigatinibia verrattiin seritinibiin, brigatinibilla oli yhteys pidempään PFS-aikaan (ASCEND-1: mediaani 15,7 kk vs. 6,9 kk, riskisuhde (HR) [95 % lv] = 0,38 [0,26; 0,57]; ASCEND-2: mediaani 18,3 kk vs. 7,2 kk, HR = 0,33 [0,20; 0,56]) ja pidempään OS-aikaan (ASCEND-1: ei saatavilla; ASCEND-2: mediaani 27,6 kk vs. 14,9 kk, HR = 0,33 [0,17; 0,63]). 

Brigatinibin ja alektinibin vertailussa brigatinibilla oli yhteys pidempään PFS-aikaan (NP28761: mediaani 17,6 kk vs. 8,2 kk, HR = 0,56 [0,36; 0,86]; NP28673: mediaani 17,6 kk vs. 8,9 kk, HR = 0,61 [0,40; 0,93]). OS-ajan suhteen tulokset olivat epäselvät (NP28761: mediaani 27,6 kk vs. 22,7 kk, HR = 0,70 [0,42; 1,16]; NP28673: mediaani 27,6 kk vs. 26,0 kk, HR = 0,66 [0,39; 1,09]). ORR-tulokset olivat verrattavissa. Kritsotinibiresistenttiä ALK-positiivista NSCLC-syöpää sairastavien potilaiden tietojen MAIC-analyysistä saatujen suhteellisen tehon estimaattien mukaan brigatinibi voi pidentää PFS- ja OS-aikoja verrattuna seritinibiin ja voi pidentää PFS-aikaa verrattuna alektinibiin.3

Heterogeenisuus – yhä uudelleen
ALK-lääkkeiden kohdalla toinen merkittävä kysymys on ”maraton” (eli ALK-positiivisen NSCLC:n peräkkäisten hoitolinjojen useiden vuosien pituinen kokonaiskesto). On tärkeää saada tietoa siitä, miten ensilinjan hoidon valinta vaikuttaa myöhempiin hoitomahdollisuuksiin ja tuloksiin. 

On myös yhä oleellisempi kysymys, voidaanko kaikille potilaille todellakin tunnistaa ”paras” ALK-TKI-valmiste. Pikemminkin on pohdittava, soveltuuko tietty ALK-TKI-hoito erityisen hyvin tietylle ALK-positiiviselle alaryhmälle. Lisätietoa tarvitaan muun muassa siitä, miten eri ALK-variantit reagoivat hoitoon. ALEX-tutkimukseen ja äskettäin julkaistuun ALTA-1L-tutkimukseen ei kuulunut eksploratiivisia analyysejä, joilla olisi voitu selvittää tarkemmin, missä potilasryhmissä ja missä biologisissa olosuhteissa saavutetaan muita todennäköisemmin mahdollisimman hyvä vaste. 

Vaikuttaa siltä, että pelkkä tieto ALK-FISH/ALK-IHC-positiivisuudesta ei enää riitä. Fuusiokumppaneilla ja fuusiovarianteilla, samanaikaisilla ajurimutaatioilla ja heterogeenisuudella laajasti ajatellen voi olla merkitystä vasteen ja tulevien resistenssimekanismien kannalta. ALK-fuusiomolekyyleissä on todettu yli 30 erilaista fuusiokumppania, mm. EML4 (yleisin), TPM-3/-4, CLTC, LMNA, PRKAR1A, RANBP2, TFG, FN1, KIF5B ja monia muita. Fuusiokumppaneilla on tärkeä merkitys, ja ne johtavat erilaisiin biologisiin ominaisuuksiin, mm. eroihin eri ALK-fuusiokumppanien/fuusiovarianttien tyrosiinikinaasiaktiivisuudessa ja eroihin ALK-fuusioproteiinien stabiiliudessa. Soluviljelmien perusteella esimerkiksi tiedetään, että vain EML4-ALK-variantit 1 ja 3 reagoivat HSP90-molekyylin (heat shot protein) estäjiin ja muut fuusiokumppanit kuin EML4 ovat vähemmän herkkiä ALK-TKI-lääkkeille. Esimerkiksi KIF5B-ALK oli yksi vähiten herkistä ALK-fuusiomolekyyleistä kritsotinibin ja lorlatinibin suhteen.4 

Äskettäin julkaistuissa takautuvissa kliinisissä analyyseissä on todettu, että NSCLC-potilaat, joilla on erilaisia EML4-ALK-fuusiovariantteja (fuusiomolekyylin EML4-osan mukaan määriteltynä; ALK-komponentti on kaikissa sama), reagoivat eri tavoin ALK-TKI-hoitoihin. EML4-ALK-varianttia 3a/b kantavilla potilailla lorlatinibihoito tuottaa pidemmän PFS-ajan kuin potilailla, joilla on EML4-ALK-variantti 1. Taudin edetessä biologiset seuraukset ja etenemistavat voivat vaihdella riippuen siitä, mitä ALK-TKI-valmistetta on käytetty, millainen ALK-uudelleenjärjestymä potilaalla on, mikä biologinen kumppani fuusiomolekyyliin kuuluu tai mikä EML4-ALK-uudelleenjärjestymän variantti on kyseessä. 

Jos EML4-ALK-variantin 3 tautia hoidetaan ensilinjassa alektinibilla, resistenssimutaatioita todetaan taudin edetessä 66 %:lla (variantin 1 kohdalla 42 %:lla) ja 37,5 %:ssa on kyseessä G1202R-mutaatio (variantissa 1 vastaava osuus on 0 %).5 Barcelonalaisen Vall d’Hebron -yliopistosairaalan Enriqueta Felip korosti ALK-positiivisen NSCLC:n toisen linjan hoitoa koskeneessa esitelmässään, että uusintabiopsiat (mm. nestebiopsiat) voivat helpottaa seuraavan hoidon valintaa, jos tauti etenee toisen tai kolmannen polven ALK-TKI-hoitoa käytettäessä eikä vakiintunutta standardihoitoa ole (ES04.04).

Shanghai Cancer Center -syöpäkeskuksen Shun Lu esitteli takautuvaan 52 potilaan tutkimukseen perustuvia tietoja siitä, että useiden hoitolinjojen (≥ 2) ALK-TKI-hoidolla oli selvä yhteys runsaampiin mutaatioihin ALK-geenissä ja bypass-signaloinnin (ERBB3/4, PIK3CA1, NF-1 ja EGFR) suurempaan aktivaatioon uusintabiopsioissa (MA26.01).

Alice Shaw kertoi konferenssissa, että Yhdysvalloissa aiotaan aloittaa tammikuussa 2019 hyvin strukturoitu ”ALK Master Protocol”, jonka toimeksiantajana toimii National Cancer Institute -organisaatio. Potilaat, joiden tauti on edennyt uuden polven ALK-TKI-hoidon aikana, satunnaistetaan uusintabiopsioiden (sekä kudos- että verinäytteiden) jälkeen saamaan seuraavana hoitolinjana seuraavia hoitoja: G1202R-mutaatiota kantavien potilaiden kohdalla lorlatinibia; I1171-mutaation kohdalla seritinibiä tai lorlatinibia; F1174-mutaation kohdalla alektinibia tai lorlatinibia; l1198F- ja/tai MET-monistumapotilaiden kohdalla kritsotinibia; ja muuta kokeellista hoitoa, jos potilaalla ei ole ALK-mutaatiota eikä MET-monistumaa. Tämä hieman haastava tutkimus on hyvin kunnianhimoinen, ja siinä pyritään ratkaisemaan joitakin kysymyksiä ALK-TKI-lääkkeiden käyttöjärjestyksestä ja molekylaaristen tutkimusten rutiinikäytöstä taudin edetessä resistenssimekanismien selvittämiseksi. Odotamme tätä innolla.

ALK-TKI-valmisteiden perhe laajenee edelleen
ALK-TKI-lääkkeiden perheeseen tulee nyt muitakin uusia valmisteita, kuten lorlatinibi, ensartinibi, entrektinibi ja repotrektinibi. NCT03052608- ja NCT02767804-tutkimusten tuloksia odotellaan alkuvuodesta 2020. Näissä tutkimuksessa kritsotinibia verrataan lorlatinibiin (NCT03052608) ja ensartinibiin (NCT02767804) ensilinjan hoidossa. WCLC 2018 tapahtumassa esiteltiin jo posteriesityksessä (P1.13-02) alustavia tietoja vaiheen 1/2 tutkimuksesta, jossa arvioitiin ensartinibia (uusi toisen polven ALK-TKI, jolla on vaikutusta myös MET-, ABL-, Axl-, EPHA2-, LTK-, ROS1- ja SLK-toimintaan). Tutkimukseen on toistaiseksi satunnaistettu 52 potilasta, jotka joko eivät ole saaneet aiemmin ALK-TKI-hoitoa tai ovat saaneet aiemmin kritsotinibia ja/tai muuta toisen polven ALK-TKI-valmistetta. Tulosten mukaan RR on 71 %, taudin hallintaprosentti (DCR, disease control rate) 94 % ja kallonsisäinen DCR 100 % eli korkein koskaan saavutettu; lopulliset tulokset eivät kuitenkaan ole vielä tiedossa.6 Ensartinibin haittavaikutusprofiili poikkeaa muista ALK-TKI-valmisteista, ja noin 50 %:lla potilaista esiintyy iho-oireita.

Entrektinibi (RXDX-101) on toinen uusi ALK-, NTRK1-3- ja ROS1-fuusiomolekyylien multipotentti estäjä. Vaiheen I tutkimuksessa aiemmin hoitamattomilla potilailla entrektinibi tuotti merkitseviä vasteita NTRK-, ROS1- ja ALK-positiivisilla potilailla. ALK-positiivisessa ryhmässä ORR oli 57 %. Entrektinibiä tutkittiin edelleen vaiheen II STARTRK-2-tutkimuksessa (NCT02568267).7 Robert C. Doebele University of Colorado -yliopistosta esitteli alustavia tuloksia, joita on nyt saatavilla ROS1-positiivisten potilaiden toisen linjan hoidosta. Näissä ORR oli 77 %, iORR 55 % ja PFS-ajan mediaani 19,0 kk (OA02.01).

WCLC 2018 -tapahtumassa esiteltiin myös ensimmäisiä turvallisuustietoja repotrektinibista (TPX-0005), joka on uusi kolmannen polven ALK-TKI ja tehoaa myös ROS1- ja NTRK1-3-uudelleenjärjestymiin.8 Jessica J. Lin bostonilaisesta Massachusetts General Hospital -sairaalasta huomautti esitelmässään, että repotrektinibi kehitettiin nimenomaan tehoamaan resistentteihin ”solvent-front”-mutaatioihin (SFM), joita esiintyy usein ROS1/NTRK/ALK-fuusiopotilailla taudin edettyä nykyisten TKI-hoitojen aikana (OA02.02). Esimerkiksi G1202R-substituutiomutaatio todetaan noin 30 %:lla potilaista, joiden tauti etenee alektinibi- tai seritinibihoidon aikana. Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että repotrektinibi saattaa olla tehokas myös villin tyypin EML4-ALK-varianttia 1 vastaan. Muita TKI-molekyylejä pienemmän molekyylikokonsa ansiosta repotrektinibi kulkeutuu erityisen hyvin keskushermostoon. Lopullisia tuloksia vaiheen 1/2 TRIDENT-1-tutkimuksesta, jossa arvioidaan repotrektinibin käyttöä ALK-, ROS1- ja NTRK1-3-uudelleenjärjestymäpotilailla, saadaan todennäköisesti vuonna 2021 (NCT03093116).

ALK-kysymykset muuttuvat todennäköisesti tulevaisuudessa entistäkin mutkikkaammiksi, sillä nykysuuntauksena on tutkia myös ALK-TKI-valmisteiden ja immunoterapian tehoa. Immunoterapian käyttö ALK-positiivisen syövän hoidon myöhemmissä vaiheissa on tuottanut yksittäistapauksissa hyviä vasteita,9 mutta ensimmäiset julkaistut tutkimukset ensilinjan hoidosta eivät vaikuta lupaavilta. 

Checkmate 370 tutkimus, jossa arvioitiin nivolumabin ja kritsotinibin käyttöä ensilinjan yhdistelmähoitona, keskeytettiin vaikean ja kuolemaan johtaneen maksatoksisuuden vuoksi. Singaporen National University Cancer Institute -organisaation Ross Soo korosti esitelmässään, että EML4-ALK-aktivaatio indusoi runsasta PD-L1-ekspressiota mutta ALK-TKI-salpaus johtaa usein PD-L1-ekspression vähenemiseen ja T-solutoiminnan suppressioon (MS28.04). Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että ALK-TKI-valmisteiden ja immunoterapian välillä ei ole välitöntä synergististä vaikutusta. Toistaiseksi odotetaan lopullisia tuloksia tutkimuksista, joissa arvioidaan eri yhdistelmiä, mm. alektinibin ja atetsolitsumabin yhdistelmää (NCT02013219), lorlatinibin tai kritsotinibin ja avelumabin yhdistelmää (NCT02584634) ja ensartinibin ja durvalumabin yhdistelmää (NCT02898116). Pitkän aikavälin konsepteissa pyritään myös yhdistämään ALK-TKI-valmisteita ja muita täsmähoitoja. Tutkittavia yhdistelmiä ovat esimerkiksi ribosiklibin (CDK4/6-estäjä) ja seritinibin yhdistelmä (NCT02292550), everolimuusin (m-TOR-estäjä) ja seritinibin yhdistelmä (NCT02321501) sekä bevasitsumabin (angiogeneesin estäjä) ja alektinibin yhdistelmä (NCT03202940).

Päätelmät
Molekyylitason datan yhä suuremman määrän ja uusien ALK-TKI-valmisteiden kehitystyön myötä ALK-positiivisen NSCLC:n hoitoon liittyy useita kysymyksiä. Kun potilaiden biologisista ominaisuuksista kuten heterogeenisuudesta ja uusintabiopsioissa todetuista resistenssimekanismeista saadaan lisää tietoa, hoito pystytään todennäköisesti suunnittelemaan pian nykyistä yksilöllisemmin sekä ensilinjan potilailla että taudin edetessä. 

Noin 70 % ALK-positiivista NSCLC-syöpää sairastavista potilaista voi saavuttaa useiden peräkkäisten ALK-TKI-hoitolinjojen myötä pitkän, jopa viiden vuoden elossaoloajan. Tämän potilasryhmän ennuste onkin parantunut merkittävästi. Adaptiivisen resistenssin kehittymisestä huolimatta elossaolotuloksia voidaan parantaa edelleen. On vielä epäselvää, voidaanko ALK-TKI-valmisteiden potentiaalia tulevaisuudessa vahvistaa yhdistämällä nämä lääkkeet immunoterapiaan tai muihin täsmähoitoihin.

Lähteet

1. Camidge DR, Kim, HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018 Sep 25. 2. Rothenstein JM, Chooback N. ALK inhibitors, resistance development, clinical trials. Current Oncology 2018;25(Supp. 1).  3. Reckamp K, Lin HM, Huang J, et al. Comparative efficacy of Brigatinib versus ceritinib and alectinib in patients with crizotinib-refractory anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer. Curr Med Res Opin 2018 Oct 5:1-8. 4. Childress MA, Himmelberg SM, Chen H, et al. ALK Fusion Partners Impact Response to ALK Inhibition: Differential Effects on Sensitivity, Cellular Phenotypes, and Biochemical Properties. Mol Cancer Res 2018 Jul 12. 5. Lin JJ, Zhu VW, Yoda S, et al. Impact of EML4-ALK Variant on Resistance Mechanisms and Clinical Outcomes in ALK-Positive Lung Cancer. J Clin Oncol 2018 Apr 20; 36:12. 6. Leal T, Wakelee H, Reckamp K, et al. Ensartinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients: Updated Data Journal of Thoracic Oncology 2018;13(9):156. 7. Drilon A, Siena S, Ou SHI et al. Safety and antitumor activity of the multitargeted pan-trk, ros1, and alk inhibitor entrectinib: combined results from two phase I trials (alka-372-001 and startrk-1). Cancer Discov 2017; 7:400409. 8. Drilon A, Ou SHI, Cho BC, et al. Repotrectinib (TPX-0005) is a next-generation ROS1/TRK/ALK inhibitor that potently inhibits ROS1/TRK/ALK solvent- front mutations. Cancer Discov 2018 Oct;8(10):1227-1236. 9. Shimada M, Tamura A, Yokosuka K, et al. A successful pembrolizumab treatment case of lung adenocarcinoma after becoming resistant to ALK-TKI treatment due to G1202R mutation. Respir Investig 2018 Jul;56(4):365-368.