Miksi immuunipuolustus alkaa tuhota valkeaa ainetta MS-taudissa?

Arno Hänninen | Helmi 2019 | MS-tauti |

Arno Hänninen
Dosentti, kliininen opettaja,
Turun yliopisto,
Biolääketieteen laitos
Os. ylilääkäri,
TYKS Laboratoriotoimialue

Aaltomaisen MS-taudin valkean aineen paikalliset leesiot kuvantamistutkimuksissa ja muutokset selkä-ydinnesteen proteiinifraktioissa ja solukuvassa ovat merkkejä tulehdusmekanismien aktivoitumisesta paikallisesti aivokudoksessa. Jo pitkään on tiedetty, että näiden löydösten taustalla on valkosolujen kertyminen tulehdussolurykelmiksi valkeaan aineeseen1 ja aivokudoksen omia rakenteita tunnistavien T- ja B-lymfosyyttien muodostuminen2 Syyt autoreaktiivisten lymfosyyttien epätavalliseen aktivoitumiseen MS-potilailla tunnetaan edelleen vain joiltain osin, mutta luontaisen immuniteetin eri osatekijöillä ja vielä puutteellisesti tunnistetuilla ympäristötekijöillä oletetaan olevan merkitystä immunologisen itsesäätelyn pettämisessä muiden autoimmuunitautien tavoin.3 

Tuon tässä katsauksessa esiin muutamia hiljattain tunnistettuja ja muutamia vielä hypoteettisia näkökohtia luontaisen immuniteetin aktivoitumisen mahdollisista mekanismeista MS-taudissa.

Mikrogliasolut ja niiden tunnistamat vaaratekijät keskushermostossa MS-taudin kannalta
Luontaisen immuniteetin toimintaa ohjaavat ns. vaarantunnistusmekanismit, joilla viitataan valkosoluissa oleviin hahmontunnistusreseptoreihin ja niiden tunnistamien mikrobirakenteiden ja muiden vaarasta viestivien rakenteiden aikaansaamiin tulehdusvasteisiin.4 Mikrogliasolut ovat aivoparenkyymin omia valkosoluja,5 jotka erilaistuvat sikiönkehityksen aikana primitiivisistä makrofageista. Niiden aktiivisuutta ohjaavat makrofageille ominaiset hahmontunnistusreseptorit, jotka tunnistavat sekä mikrobeihin liittyviä vieraita rakenteita (bakteerien pintarakenteita ja virusten RNA- ja DNA-säikeitä) että omien solujen ei-mikrobiperäisiä rakenteita, kuten solunsisäisiä makromolekyylejä ja laskostumattomien tai huonosti hajotettujen proteiinien muodostamia aggregaatteja ja säikeitä.6 Aktivoiduttuaan mikrogliasolut erittävät proinflammatorisia sytokiineja ja muita tulehduksen välittäjäaineita, jotka vaikuttavat mm. veriaivoesteeseen ja houkuttelevat tulehdussoluja ja T- ja B-lymfosyyttejä kudoksiin.7 Erilaiset neurotrooppiset virukset voisivat siten periaatteessa altistaa myös autoreaktiivisille vasteille keskushermostossa,8 mikäli paikalle rientävien T- tai B-lymfosyyttien joukossa on autoreaktiivisia klooneja. 

Aktiivisissa plakeissa tapahtuu sekä B-solujen että T-solujen uudelleenaktivoitumista, jos niiden tunnistamia antigeeneja, kuten myeliinitupen antigeeneja, on jatkuvasti saatavilla. Mikrogliasolut voivat makrofagien tavoin vastata myös myeliiniantigeenien esittelystä T-soluille ainakin tautiprosessin jo alettua, vaikka normaalioloissa ne eivät välttämättä ole solukontaktissa aivoparenkyymin harvalukuisten T-solujen kanssa. Varhaisen sikiönkehityksen ja varhaislapsuuden aikana mikrogliasolut vastaavat neuronien ja niiden muodostamien ylimääräisten synapsien karsinnasta fagosytoimalla näiden solukalvoja. Samoilla mekanismeilla vauriot solukalvojen rakenteessa voivat käynnistää fagosytoosin mikrogliasoluissa myös myöhemmän elämän aikana8 Mikrogliasoluilla arvellaankin olevan osuutta myös neurodegeneratiivisissa sairauksissa.7 

Tulehduksen välittäjäaineiden, kuten tuumorinekroositekijän (TNF) tai interleukiini 1β:n, tai mahdollisesti erilaisten neurotoksisten tekijöiden vaikutuksesta aivosolujen solukalvot voivat vaurioitua ja niiden lipidien tasapaino muuttua. Näin mikrogliasolut saattavat päätyä fagosytoimaan myös oligodendrosyyttien muodostamaa myeliinituppea.9 Tämä voisi periaatteessa selittää sen, miten eräässä epidemiologisessa tutkimuksessa havaittu altistuminen orgaanisille liuottimille lisäsi riskiä sairastua MS-tautiin.10 Komplementin klassisen tien C1q-komponentin sitoutumisen kautta monet solustressiä indusoivat tekijät, kuten erilaiset kemikaalit, glutamaatti tai neurotrooppiset virukset, voivat käynnistää fagosytoosin myeliinitupen mikrogliasoluissa indusoimalla komplementin aktivoitumisen suoraan myeliinitupen solukalvolla.

Veriaivoeste rakoilee paikallisen tulehdusreaktion yhteydessä
Veriaivoeste estää vesiliukoisten ja kooltaan riittävän suurten molekyylien pääsyn verenkierrosta aivoihin, mutta paikallinen tulehdusreaktio valkeassa aineessa voi saada veriaivoesteen rakoilemaan. Veriaivoesteen heiketessä veressä kiertävät vasta-aineet pääsevät myös aivokudokseen. Myeliiniantigeenien kanssa mahdollisesti (risti)reagoivien vasta-aineiden sitoutuminen myeliinirakenteisiin saattaisi sen jälkeen käynnistää oligodendrosyytteihin kohdistuvia immunologisia efektorimekanismeja,11 kuten komplementin aktivoitumisen. Merkkinä tästä MS-plakeissa on osoitettu komplementin aktivoitumisessa syntyviä komplementin ns. terminaalikomplekseja (C5b-9). 

Veriaivoesteen avautuminen edesauttaa sekä veren valkosolujen että vasta-aineiden pääsyä tulehdusalueelle myeliinikatoa pahentamaan. Myeliiniin sitoutuvia autovasta-aineita tuottavat B-solut voivat keräytyä valkean aineen plakkeihin rykelmiksi ja muodostaa muiden valkosolujen avustuksella sekundaaristen imukudosten kaltaisia itukeskusrakenteita, joissa voi käynnistyä myös paikallinen vasta-ainetuotanto. Virusinfektioista nuorella iällä sairastetun mononukleoosin on esitetty assosioituvan suurentuneeseen riskiin sairastua MS-tautiin.10 Erot seropositiivisten suhteellisissa määrissä MS-tautiin sairastuneiden ja verrokkien väillä ovat tutkimuksissa olleet verraten pienet, mutta MS-leesioissa on joidenkin tutkimusten mukaan osoitettu EBV-viruksen RNA:ta.10 Epstein–Barrin viruksen (EBV) mahdollinen esiintyminen latentissa muodossa B-lymfosyyttisarjan soluissa saattaisi madaltaa kynnystä autoreaktiivisten, myeliiniantigeenia tunnistavien vasta-aineiden tuotantoon aivoparenkyymissä. 

Ylipaino, mikrobiston epätasapaino ja MS-riski
Veriaivoesteen epäjatkuvuudella kolmannen ja neljännen aivokammion ns. CVO (circumventricular organs) -alueilla on fysiologinen merkityksensä sen mahdollistaessa hypotalaamisten ja aivolisäkkeen hormonien esteettömän pääsyn umpieritysrauhasiimme ja toisaalta niistä erittyvien hormonien takaisinkytkentävaikutuksen aivoihin. On osoitettu, että näillä alueilla on mikrogliasoluja samaan tapaan kuin muuallakin valkeassa aineessa ja että ne kykenevät tunnistamaan veressä kiertäviä bakteerirakenteita solunpintansa hahmontunnistusreseptoreilla12 Metabolisella endotoksemialla viitataan endotoksiinien matala-asteiseen esiintymiseen verenkierrossa.13 Endotoksiini on yhteisnimitys gramnegatiivisten bakteerien lipopolysakkaridirakenteille, ja terveellä henkilöllä veressä todettavasta endotoksiinista suurimman osan katsotaan olevan peräisin suoliston alueelta. Suolenseinämän läpäisevyyden lisääntyessä endotoksiinia pääsee tihkumaan suolenseinän läpi verenkiertoon yhä enemmän. Bakteerihahmona endotoksiini aktivoi makrofagilinjan solut tuottamaan proinflammatorisia sytokiineja. Aivokammioiden alueen verisuoniston fenestroidun endoteelin alla olevat mikrogliasolut saattaisivat niin ollen ohjelmoitua erittämään tavallista enemmän proinflammatorisia sytokiineja, mikäli verenkierrossa esiintyy endotoksiinia vaikka pieninäkin pitoisuuksina.13 Suolistomikrobiston epäedullinen koostumus ja lajikirjon niukkuus altistavat ns. dysbioosille, jonka katsotaan selittävän osittain mm. metaboliseen oireyhtymään liittyviä rasva-aineenvaihdunnan muutoksia.

Suolistomikrobiston koostumuksella on myös todettu olevan yhteyttä mikrogliasolujen toimintaan14 ja ylipainoon. Mikrobiston epäedullinen koostumus (dysbioosi) johtaa suolen seinämän läpäisevyyden lisääntymiseen, ja sitä kautta endotoksiinin määrä verenkierrossa lisääntyy. Mikäli endotoksiini pääsee kosketuksiin mikrogliasolujen kanssa aivokammioiden alueella, se saa aikaan proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa mikrogliasoluissa. Proinflammatoriset sytokiinit indusoivat tulehdusta, mutta vaikuttavat myös suoraan gliasoluihin ja neuroneihin aiheuttaen niissä solustressiä ja ohjelmoitua solukuolemaa. Tätä kautta metabolinen endotoksemia mahdollisesti laskee kynnystä myös myeliinispesifisten immuunivasteiden kehittymiselle. Valkean aineen demyelinaatiomuutoksia nähdään magneettitutkimuksissa usein periventrikulaarialueilla, joissa aivoverisuonten läpäisevyys soluille ja makromolekyyleille, kuten endotoksiinille, on tavallista suurempi.

Kaulan alueen imusolmukkeet ylähengitysteiden ja aivojen immuunipuolustuksen kohtauspaikkana
Pään ja kaulan alueella on runsaasti imusolmukkeita, joista osa on pinnallisia ja helposti palpoituvia, kuten submandibulaariset ja joskus korvan etu- ja takapuolella sijaitsevat preaurikulaariset ja posterioriset imu-solmukkeet. Osa kaulan alueella olevista imusolmukkeista sijaitsee kuitenkin syvemmällä lihaskerrosten alla. Kaulan alueen ns. syvät imusolmukkeet ovat nenänielun, nielun alempien osien ja henkitorven kudosnesteiden kiertoreitin varrella ja niihin siivilöityy kudosnesteitä näiltä limakalvoalueilta. Näin ollen ne myös vastaanottavat limakalvoihin pesiytyneitä mik-robeja ja niitä fagosytoineita valkosoluja ja vastaavat siten omalta osaltaan adaptiivisten T- ja B-lymfosyyttivasteiden kehittymisestä hengitystiemikrobeja kohtaan.   

Aivojen ja muiden ns. vitaalitoiminnoista vastaavien elinten ajateltiin pitkään olevan immunologisia katvealueita. Yksi keskeinen periaate katvealueajatuksessa on, että imunestekierron puuttuessa immuunijärjestelmän aktivoituminen omia rakenteita kohtaan on epätodennäköistä.15 Uusin tutkimustieto viittaa kuitenkin siihen, että aivoissa valkosolut, mukaan lukien T- ja B-lymfosyytit, kiertävät osin samaan tapaan kuin muissa elimissä. Niiden uusiutumisella ja aivoihin kulkeutuvien lymfosyyttien tuottamilla sytokiineilla ja muilla välittäjäaineilla uskotaan olevan merkitystä jopa aivojen fysiologian kannalta.16 

Jo pitkään on arveltu, että kallonpohjan seulaluun aukkojen kautta nenänieluun kulkevien ensimmäisen aivohermon (n. olfactorius) hermopäätteiden ohella niiden läpi tihkuu myös likvoria ja sen mukana aivoista peräisin olevaa soluvälitilan kudosnestettä. Vaikka likvorin nestetilavuudesta suurin osa poistuu laskimosinusten (sinus sagittalis) kautta takaisin verenkiertoon, makromolekyylit ja solut eivät läpäise laskimosinusten seinämää. Seulaluun aukkojen kautta niille saattaa kuitenkin tarjoutua mahdollisuus kulkeutua ulos likvorikierrosta. Seulaluun aukkojen kautta makromolekyylit ja keskushermostoon kulkeutuneet valkosolut saattavat päästä likvorin mukana ulos keskushermostosta.15 Mikäli soluja ja muita rakenteita kulkeutuu seulaluun lokeroston kautta nenänieluun, niille tarjoutuu mahdollisuus päästä sieltä lähteviä imuteitä pitkin kaulan alueen syviin imusolmukkeisiin yhdessä nenänielun omien solujen ja siellä olevien mikrobirakenteiden kanssa. 

Eläinmalleissa on nyttemmin osoitettu, että aivokalvoilta on myös suora imutieyhteys kaulan syviin imu-solmukkeisiin. Löydös on siinä mielessä tärkeä, että imusolmukkeilla on keskeinen merkitys adaptiivisten T- ja B-lymfosyyttien aktivoitumisessa ja toisaalta immunologisen toleranssin varmistamisessa elimistön omia rakenteita kohtaan. Mikrobit ja niistä peräisin olevat rakenteet herättävät voimakkaita T- ja B-lymfosyyttivasteita ja saattavat sen ohella vaarantaa toleranssia ylläpitävien mekanismien toiminnan. Vaikka suoraa näyttöä hengitystie- tai muiden infektioiden yhteydestä esim. myeliinispesifisten T- ja B-lymfosyyttien aktiivisuuden lisääntymiseen ei ole, ovat erilaiset infektiot toisinaan yhteydessä MS-taudin pahenemisvaiheisiin. 

Ihmisellä ei ole suoraan voitu todentaa hiirillä kuvattuja imuteitä aivokalvoilta kaulan imusolmukkeisiin, mutta jo kymmeniä vuosia sitten raportoitiin MS-tautia sairastaneilla imusuonitusta aivoparenkyymissä.17 Kaulan syvät imusolmukkeet saattavat siten olla myeliiniantigeenien tavoitettavissa ja niitä saatetaan esitellä siellä adaptiivisen immuunivasteen T- ja B-lymfosyyteille. Se, että myeliiniantigeeneja ja niitä esitteleviä valkosoluja kulkeutuu samoihin imusolmukkeisiin kuin nenänielusta peräisin olevia mikrobirakenteita, saattaa vaarantunnistus- ja muiden luontaisen puolustuksen aktivoitumismekanismien kautta lisätä riskiä MS-taudille patogeenisten T- ja B-lymfosyyttien aktivoitumiseen. Toistaiseksi ei ole tutkittu, selittävätkö yksilölliset erot nenänielun mikrobistossa riskiä sairastua MS-tautiin miltään osin.

Yhteenveto

MS-taudissa aivojen valkeaan aineeseen muodostuvien tulehdussolukertymien ja myeliiniä tuottavien oligodendrosyyttien ja itse hermosolujen vahingoittumisen taustalla lienee paljon erilaisia osatekijöitä. Yksi taudille tunnusomainen piirre on kuitenkin myeliinispesifisten T- ja B-lymfosyyttien lisääntyminen ja aktiivinen toiminta plakeissa. Edellä olevat esimerkit ulkoisten ympäristötekijöiden vaikutuksista luontaiseen immuunijärjestelmään keskushermostossa osoittavat, että myös keskushermostossa pätevät samankaltaiset immuunivasteiden aktivoitumis- ja säätelymekanismit kuin muualla elimistössä. Ylipainon, virusinfektion ja vaikkapa kemikaalialtistuksen yhteydet MS-riskiin voisivat selittyä niiden vaikutuksilla endotoksiinin määrään veressä, keskushermostohakuisten virusten tai latentin EBV-infektion vaikutuksilla mikrogliasoluihin ja B-lymfosyytteihin taikka kemikaalien solutoksisuuden vaikutuksilla komplementin aktivoitumiseen valkean aineen plakeissa. Antigeenia esittelevien valkosolujen reaktiot nenänielun mikrobistosta tihkuviin vaarasignaaleihin voivat puolestaan häiritä myeliinispesifisten T- ja B-lymfosyyttien toiminnan vaimentamista kaulan syvissä imusolmukkeissa ja vaikuttaa suoraan MS-taudin autoimmuunimekanismeihin. MS-taudin patogeneesissa riittää aina uusia näkökohtia uusien hypoteesien ja hoitostrategioiden aihioiksi.   

Sidonnaisuudet: Luentopalkkio (Teva, Biogen Finland, Merck), kokousmatka (Teva). 

Lähteet

1. Lassmann H. Mechanisms of white matter damage in multiple sclerosis. Glia. 2014;62(11):1816-30. 2. Compston A, and Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2002;359(9313):1221-31. 3. Heneka MT, Kummer MP, and Latz E. Innate immune activation in neurodegenerative disease. Nat Rev Immunol. 2014;14(7):463-77. 4. Kumar H, Kawai T, and Akira S. Pathogen recognition by the innate immune system. Int Rev Immunol. 2011;30(1):16-34. 5. Murray PJ, and Wynn TA. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat Rev Immunol. 2011;11(11):723-37. 6. Chen GY, and Nunez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat Rev Immunol. 2010;10(12):826-37. 7. Gonzalez H, Elgueta D, Montoya A, and Pacheco R. Neuroimmune regulation of microglial activity involved in neuroinflammation and neurodegenerative diseases. J Neuroimmunol. 2014;274(1-2):1-13. 8. Vasek MJ, Garber C, Dorsey D, Durrant DM, Bollman B, Soung A, Yu J, Perez-Torres C, Frouin A, Wilton DK, et al. A complement-microglial axis drives synapse loss during virus-induced memory impairment. Nature. 2016;534(7608):538-43. 9. Block ML, Zecca L, and Hong JS. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. Nat Rev Neurosci. 2007;8(1):57-69. 10. Olsson T, Barcellos LF, and Alfredsson L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2017;13(1):25-36. 11. Reindl M, Kuenz B, and Berger T. B cells and antibodies in MS. Results Probl Cell Differ. 2010;51(99-113. 12. Nguyen MD, Julien JP, and Rivest S. Innate immunity: the missing link in neuroprotection and neurodegeneration? Nat Rev Neurosci. 2002;3(3):216-27. 13. Faraj TA, McLaughlin CL, and Erridge C. Host defenses against metabolic endotoxaemia and their impact on lipopolysaccharide detection. Int Rev Immunol. 2017;36(3):125-44. 14. Louveau A, and Kipnis J. Sex, Gut, and Microglia. Dev Cell. 2018;44(2):137-8. 15. Weller RO, Galea I, Carare RO, and Minagar A. Pathophysiology of the lymphatic drainage of the central nervous system: Implications for pathogenesis and therapy of multiple sclerosis. Pathophysiology. 2010;17(4):295-306. 16. Kipnis J. Multifaceted interactions between adaptive immunity and the central nervous system. Science. 2016;353(6301):766-71. 17. Prineas JW. Multiple sclerosis: presence of lymphatic capillaries and lymphoid tissue in the brain and spinal cord. Science. 1979;203(4385):1123-5.