MS-leesioiden tilavuus ennustaa kognitiivista heikentymistä pitkälle tulevaisuuteen

Russell Ouellette | Helmi 2019 | MS-tauti |

Russell Ouellette
Väitöskirjatutkija
Institutionen för klinisk
neurovetenskap -yksikkö,
Karolinska institutet,
Ruotsi

Michael Plattén
Väitöskirjatutkija
Institutionen för klinisk neurovetenskap -yksikkö,
Karolinska institutet; Skolan för kemi,
bioteknologi och hälsa,
Kungliga Tekniska Högskolan -korkeakoulu,
Ruotsi

Tobias Granberg
Tutkimusryhmän johtaja
Institutionen för
klinisk neurovetenskap -yksikkö,
Karolinska institutet,
Ruotsi

Kognitiivisten toimintojen heikentyminen voi kuulua MS-taudin (multippeliskleroosin eli pesäkekovettumataudin) ensimmäisiin oireisiin, ja sillä on huomattava vaikutus sairastuneen terveyteen liittyvään elämänlaatuun.1,2 Kognitiivisten toimintojen heikentymistä ilmoitetaan esiintyvän noin 43–70 prosentilla MS-tautia sairastavista.2,3 Tämä arvio voi kuitenkin olla todellista pienempi, sillä se perustuu lähinnä poikittaistutkimuksiin, jotka eivät aina kuvasta taudin kaikkia vaiheita; esimerkiksi toissijaisesti etenevän MS-taudin myöhäisvaiheessa olevia tutkitaan harvoin.3 Kliinisessä työssä kognition muutokset voivat myös jäädä kliinisesti toteamatta, kunnes potilaalle tehdään perusteellisen neuropsykologisen tutkimuksen yhteydessä laaja testisarja.1,4 

Magneettikuvaus (MK) kuuluu tunnetusti MS-taudin diagnostiikan ja hoidon tärkeimpiin parakliinisiin työkaluihin, ja se edistää varhaista diagnostiikkaa ja parantaa hoidon arviointia.5,6,7 Aivojen magneettikuvaukset ovat jo pitkään olleet kliininen rutiinitutkimus. Magneettikuvausten saatavuus oli kuitenkin aluksi rajallinen, ja myös volumetrisiä analyysejä varten tarvittavien 3D-sekvenssien saatavuus oli huono. 

Volumetristen magneettikuvausten pitkäaikaistietoja onkin hyödynnetty vain yksittäisissä tutkimuksissa, ja näissä tutkimuksissa niitä on vain harvoin yhdistetty perusteellisiin neuropsykologisiin tutkimuksiin, sillä MS-taudin kognitiiviset aspektit ovat saaneet laajaa huomiota vasta viime aikoina.3 MK-löydösten ja kognitiivisten toimintojen häiriön yhteydestä pitkällä aikavälillä on siis vain niukasti tietoa. 

Toteutimme tutkimuksen, jossa neurologista, neuropsykologista ja radiologista tilannetta seurattiin pitkäaikaisesti. Kyseinen yhdistelmä on ainutlaatuinen. Tavoitteenamme oli selvittää, miten laajaa kognitiivisen ja fyysisen toimintakyvyn heikkenemistä voidaan odottaa esiintyvän MS-taudin yhteydessä ajan mittaan ja miten nämä kliiniset löydökset korreloivat MK-löydöksiin. Halusimme myös koettaa tunnistaa volumetrisiä MK-muuttujia, jotka voisivat soveltua MS-tautiin liittyviä kognitiivisten toimintojen häiriöitä ennustaviksi biomarkkereiksi. 

Menetelmät
Tutkimuksemme perustuu MS-potilaiden kohorttiin, jota seurattiin neurologisin tutkimuksin, laajoin neuropsykologisin testein ja aivojen magneettikuvauksin 18 vuoden ajan Karolinska universitetssjukhuset  yliopistosairaalassa Huddingessa, Ruotsissa. Kohorttiin kuului aluksi 37 MS-potilasta, jotka edustivat hyvin Neurologkliniken-klinikan MS-vastaanoton potilaita (26 naista, 11 miestä; ikäkeskiarvo 42 ± 10 v; taudin kesto 11 ± 8,5 v; 23 potilaalla aaltomainen MS, 11 potilaalla toissijaisesti etenevä MS ja 3 potilaalla primaaristi etenevä MS; EDSS-pistemäärän mediaani 4,5 ja vaihteluväli 0,0–8,0). 

Kaikille osallistujille järjestettiin seuranta 9 vuoden kohdalla ja vielä uusi seurantakerta 18 vuoden kuluttua tutkimuksen alusta. Tällöin jäljellä oli 23 osallistujaa. Seurannasta poisjäännin syitä olivat kuolema (5), fyysisen toimintakyvyn merkittävä heikentyminen (3), magneettikuvausten vasta-aiheisuus (3) ja osallistumisesta kieltäytyminen (3). Potilaiden taudin kesto ylsi tutkimusjaksolla yhteensä viidelle vuosikymmenelle (taudin kesto 0–46 v), ja taudin keskikesto oli 27 ± 6,9 vuotta. Viimeisen seurantakerran yhteydessä rekrytoitiin 23 iän ja sukupuolen suhteen kaltaistettua verrokkia. Osallistujien demografiset tiedot kuvataan laajemmin alkuperäisartikkelissa.8

Kaikille osallistujille tehtiin neurologinen tutkimus, johon kuului EDSS-toimintakykyluokitus (Expanded Disability Status Scale), sekä standardoitu neuro-psykologinen testaus. Sama neurologi ja sama neuropsykologi arvioivat tutkittavat kaikkina kolmena ajankohtana. Neuropsykologiseen testisarjaan kuului neljä testiä:
SDMT-testi (Symbol Digit Modalities Test), joka kuvaa tiedon prosessointinopeutta.
ROCFT-testi (Rey-Osterrieth Complex Figure Test Copy), joka kuvaa visuospatiaalisia kykyjä.
FAS-testi, joka kuvaa sanasujuvuutta.
RAVLT-testi (Rey Auditory Verbal Learning Test), johon kuuluu mieleenpainaminen ja mieleenpalautus 30 minuutin kuluttua ja joka kuvaa kielellistä oppimiskykyä ja muistia.

Testitulokset korjattiin iän, sukupuolen ja koulutustason mukaan, ja kognitiivisten toimintojen häiriöksi määriteltiin testitulos, joka oli > 2 keskihajontaa alle normaaliarvon. Yleisen kognitiivisen toimintakyvyn kuvaamiseksi neljästä testituloksesta laskettiin pääkomponenttianalyysin avulla yleinen kognitioindeksiluku. 

Tutkittavien aivot magneettikuvannettiin 9 vuoden ja 18 vuoden seurantakäynneillä tekemällä vertailukelpoiset aivojen T1-painotteiset 3D-magneettikuvaukset 1,5 teslan MK-laitteella. Leesioiden segmentointia varten aivot kuvannettiin T2-painotteisesti FLAIR-sekvenssillä (FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery). Kuvista tehtiin automaattinen volumetrinen analyysi FreeSurfer- ja Lesion Segmentation Toolbox  ohjelmilla, ja tiedot korjattiin manuaalisesti. Näin saatiin volumetriset mittausarvot eri kudoskomponenteista (harmaa aine, valkea aine ja leesiot) ja kolmesta neuropsykologisesti erityisen kiinnostavasta rakenteesta (corpus callosum, talamusalueet ja hippokampukset). Kuvassa 1 on esimerkki näiden rakenteiden segmentoinneista. 

Tulokset
Sekä kognitiivinen että fyysinen toimintakyky huononivat jatkuvasti tutkimuksen aikana. Ryhmätasolla todettiin, että kognitiiviset toiminnot heikkenivät lähes lineaarisesti (Kuva 2A). Lähes kaikkien tutkimukseen osallistuneiden MS-potilaiden kognitio heikentyi ajan myötä. 

Kognitioindeksi korreloi kohtalaisen vahvasti EDSS-pisteiden kanssa (p = -0,47, p < 0,001). Tässä todettiin kuitenkin yksilöllisiä eroja, ja joillakin tutkittavilla esiintyi lähinnä kognitiivisen toimintakyvyn tai lähinnä fyysisen toimintakyvyn heikkenemistä. Joukosta tunnistettiin esimerkiksi kuusi tutkittavaa, joilla fyysinen toimintakyky oli heikentynyt huomattavasti mutta kognitiiviset toiminnot olivat säilyneet suhteellisen hyvin (Kuva 2B). Useimmilla näistä tutkittavista oli selkäytimen magneettikuvauksessa leesioita myös selkäytimen alueella. 

Kognitiotesteissä toimintakyvyn heikkenemistä todettiin yleisimmin SDMT-testissä (40 prosentilla) ja tämän jälkeen ROCFT-testissä (24 %), RAVLT-testin mieleenpainamiskomponentissa (18 %), FAS-testissä (17 %) ja RAVLT-testin mieleenpalautuskomponentissa (9 %). ROCFT-pisteissä tapahtui ajan mittaan suurin suhteellinen muutos, kun taas SDMT ja RAVLT muuttuivat vähemmän ja FAS pysyi stabiilina koko taudinkulun ajan. 

Myös MK-mittaustulosten muuttumisen todettiin olevan ryhmätasolla melko jatkuvaa ajan mittaan, mutta yksilöllinen vaihtelu oli suurta. Leesioiden tilavuus suureni keskimäärin 7,2 % vuodessa, ja atrofian vuosittainen eteneminen oli kohtalaisen runsasta sekä harmaan aineen (1,3 %) että valkean aineen alueella (0,70 %). Atrofia eteni nopeimmin corpus callosumin alueella (2,5 % vuodessa) ja toiseksi nopeimmin talamusalueilla (0,20 %). Hippokampusten tilavuuden todettiin paradoksaalisesti suurenevan (-0,56 %). 

Potilaiden yleistä kognitiivista toimintakykyä kuvaava kognitioindeksi korreloi MK-mittaustulosten kanssa kuvan 3 mukaisesti. Useiden muuttujien lineaarisessa regressioanalyysissä todettiin, että kognitioindeksillä oli yhteys lähinnä leesioiden tilavuuteen ja corpus callosumin tilavuuteen (β = −0,48, p < 0,001; β = 0,39, p = 0,002); sama koski myös SDMT-testiä (β = −0,52, p < 0,001; β = 0,35, p = 0,006) ja RAVLT-testin mieleenpainamiskomponenttia (β = −0,43, p < 0,003; β = 0,36, p = 0,011). Vain leesiotilavuudella oli merkitsevä yhteys RAVLT-testin mieleenpalautuskomponenttiin (β = −0,61, p < 0,001), ja vain corpus callosumin tilavuudella oli merkitsevä yhteys ROCFT-testin mieleenpainamiskomponenttiin (β = 0,45, p = 0,003). FAS-testillä taas oli yhteys leesioiden tilavuuteen ja hippokampustilavuuteen (β = −0,55, p < 0,001; β = -0,37, p = 0,005).

Arvioimme ensimmäisten magneettikuvausten perusteella MK-mittaustulosten kykyä ennustaa henkilön kognitiivista tilannetta vajaan 9 vuoden kuluttua. Tiedot korjattiin magneettikuvausajankohdan kognitiivisen toimintakyvyn suhteen. Totesimme, että leesioiden tilavuudella oli itsenäinen ennustearvo (β = −0,35, p = 0,008). 

Pohdinta ja päätelmät
Tutkimme kognitiivisen ja fyysisen toimintakyvyn heikkenemistä ja muutosten MK-korrelaatteja ainutlaatuisen yhdistetyn neurologisen, neuropsykologisen ja radiologisen seurantamateriaalin avulla. Totesimme, että lähes kaikkien MS-potilaiden kognitio heikkenee ajan mittaan. Kuten aiemmissakin neuropsykologisissa tutkimuksissa, totesimme, että MS-tauti vaikuttaa merkittävästi kognitioon, lähinnä tiedon prosessointinopeuteen ja muistiin.9 Koska kognition huononeminen on jatkuvaa, lähinnä kognition heikentymiseen kohdennetuista hoidoista ja/tai kuntoutusinterventioista voi olla hyötyä MS-taudin taudinkulun kaikissa vaiheissa.

Kognitiivisen ja fyysisen toimintakyvyn heikkenemisen välillä oli vain kohtalainen yhteys, sillä joillakin osallistujilla todettiin lähinnä fyysisen toimintakyvyn tai lähinnä kognitiivisen toimintakyvyn heikkenemistä. Fyysisen toimintakyvyn heikkenemiseen painottuva tilanne voi johtua selkärangan leesioista. On kuitenkin epäselvää, minkä mekanismin vuoksi joillakin tutkittavilla oli voimakasta kognitiivisen toimintakyvyn heikkenemistä mutta liikuntakyky oli säilynyt. Kun otetaan huomioon aivokuoren patologisten muutosten merkitys MS-potilaiden kognitiivisen toimintakyvyn kannalta,10 voidaan olettaa, että kortikaaliset leesiot vaikuttivat osaltaan tähän epäsuhtaan. Tätä hypoteesia olisi kuitenkin tutkittava kohdennetuilla kuvantamistutkimuksilla, mieluiten 7 teslan kuvauksin.

SDMT on MS-potilaan kognition arviointiin suositeltu ensisijaistesti,11 ja sitä käytetään Ruotsissa runsaasti. SDMT-testillä tunnistettiinkin eniten henkilöitä, joiden kognitio oli heikentynyt. Löydöstemme mukaan ROCFT-testi vaikuttaa kuitenkin kuvaavan herkemmin MS-tautiin liittyvien kognitiohäiriöiden etenemistä. ROCFT-testi voikin sopia hyvin käytettäväksi SDMT-testin lisänä niissä tapauksissa, joissa kognition heikentyminen on erityisen tärkeää tunnistaa. 

On kiintoisaa, että leesioiden tilavuus vaikuttaa ennustavan itsenäisesti kognitiivista toimintakykyä jopa lähes vuosikymmenen kuluttua. Ruotsissa MS-potilaiden kansallisissa magneettikuvausstandardeissa suositellaan 3D-FLAIR-kuvausten käyttöä.12 Toivommekin, että löydöksemme pystytään tämän ansiosta validoimaan suuremmassa aineistossa ja tällaisia mittareita pystytään ajan mittaan ottamaan mukaan Ruotsin MS-rekisteriin.

Lukijoita, jotka haluavat lisää tietoa tutkimuksesta ja sen tuloksista, kehotetaan ystävällisesti tutustumaan alkuperäisartikkeliin.8

Sidonnaisuudet: Ei sidonnaisuuksia.

Lähteet

1. Rao SM, Leo GJ, Bernardin L, Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis.: I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology 1991 May 1;41(5):685–691. 2. Chiaravalloti ND, DeLuca J. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2008;7:13. 3. Rocca MA, Amato MP, De Stefano N, Enzinger C, Geurts JJ, Penner I-K, et al. Clinical and imaging assessment of cognitive dysfunction in multiple sclerosis. The Lancet Neurology 2015 Mar;14(3):302–317. 4. Strober LB, Rao SM, Lee J-C, Fischer E, Rudick R. Cognitive impairment in multiple sclerosis: An 18 year follow-up study. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2014 Jul;3(4):473–481. 5. MAGNIMS study group. MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis – establishing disease prognosis and monitoring patients: Evidence-based guidelines. Nature Reviews Neurology 2015 Oct;11(10):597–606. 6. Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, De Stefano N, Evangelou N, Kappos L, et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. The Lancet Neurology 2016 Mar;15(3):292–303. 7. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. The Lancet Neurology 2018 Feb;17(2):162–173. 8. Ouellette R, Bergendal Å, Shams S, Martola J, Mainero C, Kristoffersen Wiberg M, et al. Lesion accumulation is predictive of long-term cognitive decline in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2018 Apr;21:110–116. 9. Moccia M, Lanzillo R, Palladino R, Chang KC-M, Costabile T, Russo C, et al. Cognitive impairment at diagnosis predicts 10-year multiple sclerosis progression. Multiple Sclerosis Journal 2016 Apr;22(5):659–667. 10. Louapre C, Govindarajan ST, Giannì C, Madigan N, Nielsen AS, Sloane JA, et al. The association between intra- and juxta-cortical pathology and cognitive impairment in multiple sclerosis by quantitative T 2 * mapping at 7 T MRI. NeuroImage: Clinical 2016 Feb;12:879–886. 11. Langdon D, Amato M, Boringa J, Brochet B, Foley F, Fredrikson S, et al. Recommendations for a Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS). Multiple Sclerosis Journal 2012 Jun;18(6):891–898. 12. Vågberg M, Axelsson M, Birgander R, Burman J, Cananau C, Forslin Y, et al. Guidelines for the use of magnetic resonance imaging in diagnosing and monitoring the treatment of multiple sclerosis: recommendations of the Swedish Multiple Sclerosis Association and the Swedish Neuroradiological Society. Acta Neurologica Scandinavica 2017 Jan 1;135(1):17–24.