Salakavala kanssamatkustaja: Muutokset JC-polyoomaviruksen perimässä ennustavat PML-taudin kehittymistä

Hanna Liimatainen | Helmi 2019 | MS-tauti |

Hanna Liimatainen
FM, väitöskirjatutkija,
HUSLAB, Virologian ja
immunologian osasto
Helsingin yliopisto,
Lääketieteellinen tiedekunta,
Virologian osasto

Eeva Auvinen
Virologian dosentti,
laboraattori, HUSLAB,
Virologian ja immunologian osasto
Helsingin yliopisto, Lääketieteellinen tiedekunta, Virologian osasto

Mika Saarela
LL, neurologian erikoislääkäri, geriatrian erikoislääkäri,
muistisairauksien erityispätevyys,
HUS, Neurokeskus, Neurologian linja
Helsingin yliopisto, Lääketieteellinen tiedekunta,
Kliiniset neurotieteet, Neurologia

Immunomoduloivaa hoitoa saavilla multippeliskleroosi- eli MS-potilailla esiintyy harvinaista mutta vakavaa keskushermostotautia, progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML). PML-tautiin liittyy aivojen valkean aineen paikallinen vaurioituminen, mikä on seurausta virusinfektiosta aivojen myeliiniä eli hermovaippaa tuottavissa hermotukisoluissa. Tämän virusinfektion aiheuttajaksi tiedetään JC-polyoomavirus (Kuva 1).1 Tautiin ei ole parantavaa hoitoa ja sen ennuste on huono: arviolta 30 % PML-tautia sairastavista MS-potilaista menehtyy ensimmäisten kuukausien aikana diagnoosista.2 Tämän perinteisesti AIDS-potilailla diagnosoitavan taudin esiintyvyys on viimeisen vuosikymmenen aikana lisääntynyt myös autoimmuunisairauksista, kuten MS-taudista, kärsivillä potilailla. 

Tietyt immunomoduloivat lääkehoidot kasvattavat MS-potilaan PML-tautiriskiä
MS-potilaiden suurentunut riski sairastua PML-tautiin liittyy tiettyihin immunomoduloiviin lääkkeisiin, kuten natalitsumabiin, jota käytetään aktiivisiin ensilinjahoitoihin reagoimattoman, aaltomaisen MS-taudin hoidossa. Natalitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka estää MS-tautiin liittyvää aivojen hermosolujen vaurioitumista. Sitoutumalla lymfosyyttien pinnalla olevaan α4-integriinimolekyyliin natalitsumabi estää lymfosyyttejä pääsemästä aivojen tulehdusalueille ja tuhoamasta hermosolujen viejähaarakkeita suojaavaa hermovaippaa. Natalitsumabihoidon onkin todettu tehokkaasti vähentävän MS-taudin pahenemisvaiheiden määrää ja hidastavan potilaan toimintakyvyn heikkenemistä.3 

Pitkäkestoisessa natalitsumabihoidossa on kuitenkin riskinsä. On arvioitu, että noin yksi tuhannesta natalitsumabihoidetusta MS-potilaasta sairastuu PML-tautiin hoidon kestäessä vähintään kaksi vuotta (95 % luottamusväli 0,2–2,8), ja yli kaksi vuotta natalitsumabilla hoidettujen MS-potilaiden PML-taudin riski on jo kymmenkertaistunut (11,1:1000, 95 % luottamusväli 8,3–14,5).4,5 Natalitsumabihoito ei ole ainoa MS-potilaan PML-riskitekijä, vaan PML-tautiriskiä kasvattavat myös potilaan muu aiempi immunosuppressiohoito ja potilaan veressä todettavat JC-polyoomavirusvasta-aineet.5  Natalitsumabiin liittyvän suuren PML-taudin riskin vuoksi on syytä noudattaa MS-taudin Käypä hoito -suosituksen mukaista hoidon porrastusta ja riskienhallintakaaviota. 

Muutokset JC-polyoomaviruksen perimässä edeltävät PML-taudin kehittymistä
Tiedetään, että PML-tauti on aina seurausta JC-polyoomaviruksen infektiosta aivojen hermotukisoluissa.1 Natalitsumabihoitoon liittyvän suurentuneen PML-tautiriskin arvellaan liittyvän lääkkeen kykyyn lisätä luuytimestä vapautuvien, mahdollisesti JC-viruksella infektoituneiden B-lymfosyyttien määrää verenkierrossa.6 Toisaalta natalitsumabi estää JC-virusspesifien T-lymfosyyttien toimintaa, mikä voisi mahdollistaa viruksen siirtymisen ja kontrolloimattoman lisääntymisen aivojen hermotukisoluissa.7 

Valtaosalla väestöstä, noin 70 %:lla, voidaan osoittaa JC-virusvasta-aineita veressä, ja JC-polyoomavirus on piilevänä heidän elimistössään.8 Koska immuunipuutospotilaistakin vain äärimmäisen harvalle kehittyy PML-tauti, on kuitenkin selvää, että immuunipuolustuksen toiminnan heikkenemisen ohella myös viruksen ominaisuudet vaikuttavat PML-taudin kehittymiseen. PML-taudin kehittymistä edeltävätkin aina niin sanotut neurotrooppiset muutokset JC-polyoomaviruksen perimässä.1 Näiden muutosten on arveltu parantavan viruksen kykyä infektoida aivojen hermotukisoluja ja lisääntyä niissä ja siten mahdollistaa PML-taudin kehittyminen.9,10 Alkuperäisen tartunnan aiheuttaa niin kutsuttu arkkityyppinen eli muuntumaton virus, ja neurotrooppisten muutosten ajatellaan olevan yksilöllisiä ja kehittyvän vasta potilaan elimistössä.11 

PML-taudin kehittymisen ennustaminen on haasteellista
Toimivien solumallien puuttuessa ei ole varmuutta siitä, milloin tai missä kudoksessa tai soluissa JC-polyoomaviruksen neurotrooppiset muutokset tapahtuvat, mikä vaikeuttaa tarkkojen, PML-taudin kehittymistä ennustavien diagnostisten menetelmien kehittämistä riskiryhmiä varten. Tällä hetkellä ainoita keinoja arvioida natalitsumabihoitoa saaneiden MS-potilaiden PML-tautiriskiä on mitata JC-virusspesifejä vasta-aineita potilaan verestä, selvittää aikaisempi mahdollinen immunosuppressiivinen hoito ja natalitsumabihoidon kesto.5 

Ongelmana on, että vasta-ainetesti kertoo erittäin pienestä PML-tautiriskistä ainoastaan vasta-ainenegatiivisilla potilailla, eli siis vain noin kolmasosalla potilaista.12 JC-virusvasta-ainepositiivisillakin tulos on vain suuntaa-antava: heistä vain pienelle osalle kehittyy PML-tauti, eikä vasta-ainetestillä voida arvioida sitä, onko potilaalla PML-tautiin liittyvä neurotrooppinen JC-polyoomaviruskanta. Tarkemmat diagnostiset menetelmät olisivat tarpeen PML-tautiriskin arvioinnissa.

JC-polyoomaviruksen perimän sekvensointi voisi tarjota keinon arvioida PML-tautiriskiä
Neurotrooppisen JC-polyoomaviruksen ja siten suurentuneen PML-tautiriskin varhainen tunnistaminen natalitsumabihoidetuilla MS-potilailla auttaisi PML-tautiriskin arvioimisessa. Nukleiinihapposekvensointi eli organismin, kuten viruksen, perimän emäsjärjestyksen määritys on tehokas keino tunnistaa neurotrooppinen JC-polyoomavirus esimerkiksi selkäydinnesteestä. Sekvensointiin perustuvan diagnostisen menetelmän haasteena on riittävä herkkyys erottaa arkkityyppisten JC-viruskantojen joukosta neurotrooppiset viruskannat, joiden määrä PML-taudin alkuvaiheessa on luultavasti vähäinen. 

Ratkaisuna voisivat olla uudenlaiset sekvensoinnin menetelmät, joilla voidaan tunnistaa yhden potilasnäytteen lukemattomat viruskannat erittäin tarkasti, jopa yksittäisen viruskannan perimän emäsmuutosten tasolle.13 Menetelmien avulla voidaan tunnistaa esimerkiksi vähäisiä, lääkeresistenttejä HI-viruskantoja potilasnäytteestä, mistä olisi suoraan hyötyä potilaan hoidon kannalta.14 Uusien sekvensointimenetelmien avulla saadaan myös sellaista tietoa PML-taudin kehittymisestä, jota ei perinteisillä sekvensointimenetelmillä ole ollut mahdollista saada: omissa tutkimuksissamme olemme osoittaneet menetelmien avulla, että PML-potilaalla voi olla useampia kuin yksi neurotrooppinen JC-polyoomaviruskanta, millä voi olla merkitystä taudin aggressiivisuuden ja ennusteen kannalta.15 

Uusiin sekvensointimenetelmiin perustuvalla diagnostisella menetelmällä voitaisiin tunnistaa näytteestä erittäin vähäisetkin määrät neurotrooppista virusta jo varhaisessa vaiheessa ja siten monitoroida PML-riskiryhmiin kuuluvia potilaita ja arvioida heidän PML-tautiriskiään. Ottaen huomioon, että PML on vakava, usein kuolemaan johtava tauti, uudenlaiset sekvensoinnin menetelmät voisivat auttaa ennustamaan tarkemmin PML-taudin kehittymistä ja parantamaan potilaan hoitoa.

Yhteenveto

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) on vakava, hermotukikudosta vaurioittava keskushermostotauti, jonka aiheuttaja on JC-polyoomavirus. MS-potilailla PML-taudin riski liittyy tiettyihin lääkkeisiin, kuten natalitsumabiin. PML-taudin kehittymistä edeltää aina JC-polyoomaviruksen muuntuminen elimistössä. Nykyisen JC-virusvasta-ainemäärityksen lisäksi tarvittaisiin tarkempia ja herkempiä menetelmiä PML-tautiriskin arvioimiseksi. Uudet sekvensoinnin menetelmät voisivat tarjota tehokkaamman tavan ennustaa PML-taudin kehittymistä ja parantaa potilaan hoitoa. 

Sidonnaisuudet: Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia.

Lähteet

1. Padgett BL, Walker DL, Zurhein GM, Eckroade RJ, Dessel BH. Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leukoencephalopathy. Lancet 1971 Jun 19;297(7712):1257–1260. 2. Clifford DB, DeLuca A, Simpson DM, Arendt G, Giovannoni G, Nath A. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol 2010 Apr 1;9(4):438–446. 3. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, Phillips JT, Lublin FD, Giovannoni G, Wajgt A, Toal M, Lynn F, Panzara MA, Sandrock AW; AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006 Mar 2;354(9):899–910. 4. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, Fahle G, Fischer S, Hou J, Curfman B, Miszkiel K, Mueller-Lenke N, Sanchez E, Barkhof F, Radue EW, Jäger HR, Clifford DB. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006 Mar 2; 354(9):924–933. 5. Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, Subramanyam M, Goelz S, Natarajan A, Lee S, Plavina T, Scanlon JV, Sandrock A, Bozic C. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012 May 17;366(20):1870–1880. 6. Krumbholz M, Meinl I, Kümpfel T, Hohlfeld R, Meinl E. Natalizumab disproportionately increases circulating pre-B and B cells in multiple sclerosis. Neurology 2008 Oct 21;71(17):1350–1354. 7. Perkins MR, Ryschkewitsch C, Liebner JC, Monaco MC, Himelfarb D, Ireland S, Roque A, Edward HL, Jensen PN, Remington G, Abraham T, Abraham J, Greenberg B, Kaufman C, LaGanke C, Monson NL, Xu X, Frohman E, Major EO, Douek DC. Changes in JC virus-specific T cell responses during natalizumab treatment and in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. PLoS Pathog 2012 Nov 8;8(11):e1003014. 8. Kamminga S, van der Meijden E, Feltkamp MCW, Zaaijer HL. Seroprevalence of fourteen human polyomaviruses determined in blood donors. PLoS ONE 2018 Oct 23;13(10):e0206273. 9. Gorelik L, Reid C, Testa M, Brickelmaier M, Bossolasco S, Pazzi A, Bestetti A, Carmillo P, Wilson E, McAuliffe M, Tonkin C, Carulli JP, Lugovskoy A, Lazzarin A, Sunyaev S, Simon K, Cinque P. Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) development is associated with mutations in JC virus capsid protein VP1 that change its receptor specificity. J Infect Dis 2011 Jul 1;204(1):103–114. 10. Gosert R, Kardas P, Major EO, Hirsch HH. Rearranged JC virus noncoding control regions found in progressive multifocal leukoencephalopathy patient samples increase virus early gene expression and replication rate. J Virol 2010 Oct;84(20):10448–10456. 11. Ault GS, Stoner GL. Human polyomavirus JC promoter enhancer rearrangement patterns from progressive multifocal leukoencephalopathy brain are unique derivatives of a single archetypal structure. J Gen Virol 1993 Aug 1;74(8):1499–1507. 12. Auvinen E, Airas L, Leirisalo-Repo M, Himanen A-K, Hedman K, Sihvo S. JC-virusvasta-ainemääritys etenevän multifokaalisen leukoenkefalopatian riskin arvioinnissa. Suomen lääkärilehti 2013 May 15;68(21):1565–1570. 13. Barzon L, Lavezzo E, Costanzi G, Franchin E, Toppo S, Palù G. Next-generation sequencing technologies in diagnostic virology. J Clin Virol 2013 Oct;58(2):346–350. 14. Hoffmann C, Minkah N, Leipzig J, Wang G, Arens MQ, Tebas P, Bushman FD. DNA bar coding and pyrosequencing to identify rare HIV drug resistance mutations. Nucleic Acids Research 2007 Jul 1;35(13):e91. 15. Seppälä H, Virtanen E, Saarela M, Laine P, Paulín L, Mannonen L, Auvinen P, Auvinen E. Single-molecule sequencing revealing the presence of distinct JC polyomavirus populations in patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. J Infect Dis 2017 May 15;215(6):889–895.