Immunoterapia kolmoisnegatiivisen rintasyövän hoidossa: Uutisia San Antonion rintasyöpäkokouksesta (SABCS 2018)

Jouko Sandholm, | Helmi 2019 | Onkologia ja Hematologia |

Jouko Sandholm,
FT, tutkijatohtori
Biotekniikan keskus,
Turun yliopisto ja
Åbo Akademi

Johanna Tuomela,
FT, dosentti
Biolääketieteen laitos,
Turun yliopisto

Katri Selander,
LT, dosentti, onkologian eval.
Syöpätautien ja sädehoidon klinikka, OYS

Immunoterapian tarkoituksena on herättää potilaassa antitumoraalinen immuunivaste, joka tunnistaa syöpäsolut vihollisiksi. Antitumoraalisessa immuniteetissa kasvainsolut tuottavat mutatoituneita antigeenejä, joita antigeeniä esittelevät solut, esimerkiksi dendriittisolut, syövät, prosessoivat ja esittelevät T-soluille. Tämän seurauksena T-solut muuttuvat sytotoksisiksi T-soluiksi. Nämä aktivoidut tappajasolut kertyvät kasvaimen ympäristöön, jossa ne tunnistavat kasvainsolut, kiinnittyvät niihin ja vapauttavat kasvaimeen sytotoksiineja, aiheuttaen syöpäsolun apoptoosin. Immunoterapia perustuu elimistön luontaisen immuuni-inhibition poistamiseen. Samalla kun tämä inhibitio estää autoimmuunireaktioita, se jarruttaa antitumoraalista immuniteettia. Viime vuoden fysiologian ja lääketieteen Nobel myönnettiin James Allisonille ja Tasuko Hondolle, jotka keksivät, miten kaksi näistä jarruista, CTLA-4 ja PD-1/PD-L1, voidaan ohittaa. 

Immunoterapian kohdeproteiinit
CTLA-4 on reseptori, jota T-solut ilmentävät. CTLA-4:n sitoutuminen antigeeniä esittelevään soluun estää sytotoksisten T-solujen aktivoitumisen. Kun sitoutuminen estetään esimerkiksi ipilimumabilla, T-solu pystyy jälleen toimimaan, jakautumaan ja infiltroitumaan kasvaimeen, joka johtaa syöpäsolujen apoptoosiin. Tämä inhibitio on immuunijärjestelmän sisäinen reaktio ja edeltää ajallisesti PD1/PD-L1-kontaktia. 

PD-1/PD-L1 on adaptiivinen mekanismi, jolla syöpäsolu välttää antitumoraalisen immuunireaktion. Kasvainsolut ilmentävät usein PD-1-ligandi (PD-L1) -proteiinia. PD-L1 sitoutuu PD-1-reseptoriin, jota aktivoituneet sytotoksiset T-solut ilmentävät. Tämä sitoutuminen estää T-solua hajottamasta syöpäsolua. CTLA-4-, PD-1- ja PD-L1-inhibiittoreita kutsutaan immuunitarkastuspisteiden (immune checkpoint) estäjiksi. Sherene Loi (Peter MacCallum Cancer Centre) painotti SABSC 2018 -esityksessään, että PD-1/PD-L1- sekä CTLA-4-tarkastuspisteet ovat tämän hetken käytetyimmät ja tutkituimmat kohteet, joita inhiboidaan neutraloivilla vasta-aineilla.  

 Varsinkin melanooman hoidossa PD-1/PD-L1- ja CTLA-4-terapiat ovat olleet menestyksekkäitä, koska melanooma on hyvin immunogeeninen. Rintasyövän pääriskitekijät ovat lisääntymisbiologiaan liittyviä, ja perinteisesti rintasyöpää ei ole pidetty immunogeenisenä. Esimerkiksi kudossiirre- tai HIV-potilailla ei ole havaittu olevan lisääntynyttä rintasyöpäriskiä, vaikka immuunijärjestelmä on heikentynyt. Myöskään karsinogeenit eivät indusoi rintasyöpää, ja taudilla on matala mutaatiotaakka. Tämän hetkisen tiedon mukaan viruksetkaan eivät indusoi rintasyöpää. Rintasyöpä onkin ns. immunologisesti ”kylmä” kasvain. Olisi tärkeää keksiä keinoja, joilla rintasyöpä saataisiin immunologisesti ”kuumemmaksi”. Immunoterapiat ovat SABCS 2018 -kokouksen puhujien mukaan tämän hetken lupaavimpia hoitoja rintasyöpäpotilaille. Kokouksessa päähuomio oli PD-1/PD-L1-signaloinnin estämisessä kolmoisnegatiivista rintasyöpää sairastavilla potilailla. Tällä hetkellä hyväksyttyjä ja tutkituimpia lääkkeitä ovat PD-1-vasta-aineet pembrolitsumabi ja nivolumabi, sekä PD-L1-vasta-aineet atetsolitsumabi, avelumabi ja durvalumabi. 

Kliinistä hyötyä immunoterapiasta
Loi esitti tuloksia faasin Ib KEYNOTE-173-kokeesta, jossa verrattiin pembrolitsumabin lisäämistä platina+taksaani-neoadjuvanttihoitoon kolmoisnegatiivisilla potilailla, joita ei ole hoidettu aikaisemmin kemoterapialla. 60 potilaalta analysoitiin kasvaimeen infiltroituneiden lymfosyyttien lukumäärä sekä PD-L1-tasot. Potilaat, joilla oli korkea määrä molempia, mutta erityisesti lymfosyyttejä, hyötyivät pembrolitsumabin lisäämisestä neoadjuvanttihoitoon. Pembrolitsumabi oli hyvin siedettyä. Tällä hetkellä menossa olevassa KEYNOTE-522-kokeessa on 855 potilasta, joista testiryhmälle annetaan pembrolitsumabia sekä neoadjuvantti- että adjuvanttihoitona.  

Lori Friedmanin (Genentech) mukaan atetsolitsumabi nab-paklitakselin kanssa on osoittautunut tehokkaaksi lääkkeeksi faasin III IMpassion130-kokeessa kolmoisnegatiivisille potilaille (902 potilasta), joilla on levinnyt tauti. Atetsolitsumabin lisäys nab-paklitakseli-terapiaan hidasti merkittävästi potilaiden taudin etenemistä. Sylvia Adams (Perlmutter Cancer Center) kertoi, että IMpassion130 on ensimmäinen faasin III tutkimus, joka osoittaa ensilinjan immunoterapian hyödyn kolmoisnegatiivisille potilaille. Oleellista on PD-L1-positiivisten solujen läsnäolo.1 Adams spekuloi, että tulokset muuttavat todennäköisesti hoitokäytäntöjä. Puheensa loppuosassa Friedman pohti, voisiko kasvaimen saada immunogeenisemmäksi kaksoisspesifisillä vasta-aineilla (bi-specific antibody).  

Kaksoisspesifisen vasta-aineen Fab-osat tunnistavat eri proteiinit, kuten T-solun CD3-reseptorin ja esimerkiksi HER2-proteiinin, syöpäsolun pinnalla. Tällöin vasta-aine voisi saattaa immuunisolun syöpäsolun luokse. Eräs tämän kaltainen vasta-aine on T-DM1. T-DM1 ei tunnista kahta proteiinia, mutta siinä trastutsumabi on konjugoitu emtansiiniin, joka on sytotoksinen mikrotubuliini-inhibiittori. Toisin sanoen HER2-proteiinin estäjä kuljettaa mukanaan solumyrkyn. Priyanka Sharma (University of Kansas Medical Center) kertoi faasin III KATHERINE-kokeesta, jossa havaittiin, että T-DM1 on trastutsumabia tehokkaampi hoito HER2-positiivisille potilailla, joilla oli jäännöstuumoria neo-adjuvanttihoidon jälkeen. Sharman mukaan tämä muuttaa HER2-positiivisten potilaiden hoitosuositusta. Tässä lähestymistavassa kolmoisnegatiivisten potilaiden kohdalla ongelmana on, että kohdennettavaa pintaproteiinia ei ole. 

Angie DeMichele (Abramson Cancer Center) kertoi, että immuunisolujen infiltraatio ennustaa vastetta kolmoisnegatiivisissa kasvaimissa. Faasin II I-SPY2-tutkimuksessa (365 potilasta) lisäämällä neoadjuvantti pembrolitsumabi kemoterapiaan saatiin kolmoisnegatiivisilla potilailla kolme kertaa parempi pCR (60 %) vs. plasebo (22 %). Faasin II GeparNuevo-kokeessa (174 potilasta) durvalumabin lisäys tuotti paremman patologisen pCR:n (53 %) vs. plasebo (44 %) kolmoisnegatiivisilla potilailla. Durvalumabista hyötyi eniten potilasryhmä, joka sai lääkkeen kahtena viikkona ennen kemoterapian aloittamista. Tuona aikana durvalumabi viritti immuunijärjestelmän. Parhaillaan käynnissä olevassa faasin III GeparDouze-kokeessa
(1 520 potilasta) atetsolitsumabi annetaan sekä neoadjuvantti- että adjuvanttihoitona. 

Kasvaimen mikroympäristön merkitys
Kornelia Polyak (Harvard Medical School) kertoi kasvaimen mikroympäristön merkityksestä immunoterapian toimintaan. Kasvaimen kehittyessä myös kasvaimen ympäristö muuttuu. Kolmoisnegatiivisen syövän immuunimikroympäristössä on useita rakenteita, joilla on ennusteellista merkitystä. Selvärajaisen kasvaimen rajalla on monimutkaisia immuunisäätelyrakenteita. Myös syöpäsolut ovat transkriptionaalisesti aktiivisempia rajalla. Lokeroituneesta kasvaimesta/ympäristöstä löytyy enemmän PD-1-positiivisia T-soluja ja muita immuunisoluja, joista osa on PD-L1-positiivisia. Lokeroitumattomasta ympäristöstä löytyy myös PD1-positiivisia T-soluja sekä PD-L1-positiivisia syöpäsoluja. Näistä ainakin T-solujen sijainnilla on ennusteellista merkitystä, sillä kolmoisnegatiivisilla potilailla, joilla on lokeroitunut kasvain, on parempi ennuste. 

Sylvia Adams (Perlmutter Cancer Center) esitteli tuloksia, joiden mukaan suuri määrä kasvaimeen infiltroituneita lymfosyyttejä korreloi korkeamman pCR:n kanssa kaikissa rintasyövän alatyypeissä.3 Rintasyövässä PD-L1 ilmenee pääasiassa infiltroituneissa immuunisoluissa, joita on eniten kolmoisnegatiivisissa, invasiivisissa (IBC) ja tiehyensisäisissä syövissä (DCIS).  

Postereiden satoa
Harriet Rotschild (University of California, San Francisco) kuvasi posterissaan neoadjuvantisti DCIS-potilaan kasvaimeen injektoidun pembrolitsumabin vaikutusta. Niissä kasvaimissa, joissa oli ennestään immuunisoluja, injektio sai aikaan positiivisen immuunivasteen eli CD8+ T- ja B-solujen sekä makrofagien voimakkaan lisääntymisen. Immuuniaavikot pysyivät aavikkoina injektiosta huolimatta osoittaen jälleen, että kylmän kasvaimen muuttaminen kuumaksi on haastavaa.  

Bogang Wun (The George Washington University ja The University of Texas Health San Antonio) posterissa esiteltiin adiposyyttien vaikutusta prekliiniseen immuuniterapiaan. Rasvasolujen lisääntymisen estäminen vähensi rasvasolujen PD-L1-ilmenemistä ja tehosti anti-PD-1- ja anti-PD-L1-terapioiden vaikutusta hiiren syngeenisessä rintasyöpämallissa. Vielä ei ole tiedossa, mikä rasvasolujen merkitys on kliiniselle immunoterapialle.  

Yhteenveto

Tällä hetkellä tutkitaan paljon immunoterapian yhdistämistä mm. kemoterapiaan, adenosiiniestäjiin, sädehoitoon, anti-HER2-terapiaan, MEK-estäjiin, PARP-estäjiin, epigeneettiseen terapiaan ja CDK4/6-hoitoon.4 Tulevaisuus näyttää, mikä yhdistelmä on tehokkain kullekin rintasyövän alaryhmälle. Tätä kirjoitettaessa on käynnissä noin 60 kliinistä koetta, joissa PD-1- tai PD-L1-estäjiä tutkitaan kolmoisnegatiivisen rintasyövän hoidossa. Näistä yli kymmenen on faasin III tutkimuksia (https://clinicaltrials.gov). Kolmoisnegatiivisen rintasyövän heterogeenisyys asettaa haasteita terapialle. Sekä kasvaimen ja sen ympäristön solukoostumus että spatiaalinen organisaatio ovat ennusteellisia ja todennäköisesti vaikuttavat immunoterapian menestykseen. Vaikka kolmoisnegatiivisessa kasvaimessa on usein infiltroituneita immuunisoluja, kasvaimet ovat usein kylmiä ja niiden saaminen immunogeenisemmiksi on yksi suurimmista haasteista. On selvää, että immuunihoidot yksistään eivät ole riittäviä, mutta ne voivat olla lisähoitona hyvin tehokkaita ja siksi niitä olisi otettava Suomessa aktiivisemmin käyttöön eri syöpien ja myös rintasyövän hoidossa. 

Sidonnaisuudet: Ei sidonnaisuuksia.

Lähteet

1. Schmid P, Adams S, Rugo HS, Schneeweiss A, Barrios CH, Iwata H, Diéras V, Hegg R, Im SA, Shaw Wright G, Henschel V, Molinero L, Chui SY, Funke R, Husain A, Winer EP, Loi S, Emens LA; IMpassion130 Trial Investigators. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018 Nov 29;379(22):2108–2121. 2. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, Wolmark N, Rastogi P, Schneeweiss A, Redondo A, Fischer HH, Jacot W, Conlin AK, Arce-Salinas C, Wapnir IL, Jackisch C, DiGiovanna MP, Fasching PA, Crown JP, Wülfing P, Shao Z, Rota Caremoli E, Wu H, Lam LH, Tesarowski D, Smitt M, Douthwaite H, Singel SM, Geyer CE Jr; KATHERINE Investigators. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2018 Dec 5 doi: 10.1056/NEJMoa1814017. 3. Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, Lederer B, Heppner BI, Weber KE, Budczies J, Huober J, Klauschen F, Furlanetto J, Schmitt WD, Blohmer JU, Karn T, Pfitzner BM, Kümmel S, Engels K, Schneeweiss A, Hartmann A, Noske A, Fasching PA, Jackisch C, van Mackelenbergh M, Sinn P, Schem C, Hanusch C, Untch M, Loibl S. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol 2018 Jan;19(1):40–50. 4. Emens LA. Breast Cancer Immunotherapy: Facts and Hopes. Clin Cancer Res. 2018 Feb 1;24(3):511–520.