Nivelreuman hoidon uusi läpimurto

Lars Erik Kristensen | Helmi 2019 | Reumasairaudet |

Lars Erik Kristensen
Tutkimusjohtaja
Parker Instituutti,
Frederikbergin sairaala,
Tanska

Vuoden 2018 ACR-konferenssissa Chicagossa esiteltiin paljon kiinnostavaa tietoa. JAK-estäjiä koskevat uudet tulokset olivat kuitenkin mielestäni kaikkein merkittävimpiä. Kliinisessä käytössä on jo kaksi myyntiluvallista JAK-estäjää, barisitinibi ja tofasitinibi, ja kehitteillä on kaksi uutta valmistetta, filgotinibi ja upadasitinibi. ACR-konferenssissa esiteltiin tutkimustietoa kaikista neljästä JAK-estäjästä.

Läpimurtohoitoja
Olen itse päässyt näkemään, miten biologinen lääkehoito mullisti reumapotilaiden hoidon. Myönnän, etten uskonut näkeväni reumatologin työssäni uutta läpimurtohoitoa. JAK-estäjähoito ei ole samalla tavalla käänteentekevää kuin biologisten TNF-alfan estäjähoitojen käyttöönotto, mutta kyseessä on silti uusi läpimurto. 

Nivelreuman hoito JAK-estäjillä on tuottanut merkitsevästi parempia tuloksia kuin TNF-alfan estäjällä, adalimumabilla, toteutettu hoito. Tämä on nyt osoitettu kahdessa suorassa head-to-head-vertailututkimuksessa. Kehitys on ollut nopeampaa kuin odotin – eikä JAK-estäjähoito myöskään rajoitu pelkkään nivelreumaan. Uusia käyttöaiheita on saatu ja lisää tulee.

Samalla vahvistui, että kahden käytössä olevan JAK-estäjän, barisitinibin ja tofasitinibin, käyttö on turvallista. ACR-konferenssissa esiteltiin näet suuria real-life-tutkimuksia, joiden tulokset vahvistavat kliinisissä tutkimuksissa saadut ja myyntiluvan perustana toimineet turvallisuustiedot. Tiedot osoittivat myös, että sekä barisitinibi että tofasitinibi tehoavat kipuihin.

Tulossa kaksi uutta JAK-estäjää
Tulossa on kaksi uutta JAK-estäjää, upadasitinibi ja filgotinibi. ACR-konferenssissa esiteltiin tietoja näitä kahta lääkettä arvioineista laajoista, vaiheen III tutkimuksista. 

• Upadasitinibi
Suuressa kaksoissokkoutetussa vaiheen III tutkimuksessa upadasitinibia verrattiin lumelääkkeeseen ja adalimumabiin potilailla, joilla metotreksaattihoito oli tuottanut riittämättömän vasteen. Roy Fleischmannin ACR-konferenssissa esittelemät tulokset osoittivat, että upadasitinibi oli merkitsevästi adalimumabia tehokkaampi suorassa vertailututkimuksessa. Jo toinen tutkimus siis osoittaa JAK-estäjän olevan adalimumabia tehokkaampi nivelreumapotilailla, joilla on taustahoitona metotreksaatti. Tämä todettiin ensiksi barisitinibihoidon yhteydessä ja nyt myös upadasitinibilla, molemmissa tapauksissa nivelreuman hoidossa.

On hyvin mielenkiintoinen kysymys, osoittautuuko JAK-estäjien potentiaali biologisten lääkkeiden potentiaalia suuremmaksi, jolloin hoitostrategia voisi ajan mittaan muuttua täysin. JAK-estäjistä voisi tulla jonakin päivänä ensisijaishoito, mikäli myös lääkkeen hinta mahdollistaisi tämän.

ACR-konferenssissa pidettiin myös esitelmiä, joissa osoitettiin upadasitinibin olevan tehokas nivelpsoriaasin hoidossa ja lievittävän sekä iho- että niveloireita. Tofasitinibi on jo hyväksytty nivelpsoriaasin hoitoon, ja JAK-estäjien kehitys jatkuu upadasitinibista saatujen uusien tietojen myötä. 

• Filgotinibi
Mark C. Genovese esitteli tuloksia suuresta vaiheen III tutkimuksesta, jossa arvioitiin filgotinibin tehoa nivelreumapotilailla, joilla biologinen hoito ei ollut tuottanut riittävää vastetta. Tutkimuksen potilaat saivat biologisen hoidon sijasta joko filgotinibia tai lumelääkettä. Tutkimuksessa todettiin suotuisa vaikutus potilailla, joilla biologinen hoito oli epäonnistunut. Jälleen uuden JAK-estäjän kohdalla on siis saatu positiivisia tuloksia. Filgotinibia ja adalimumabia arvioivan suoran vertailututkimuksen tietoja esitellään todennäköisesti EULAR-tapahtumassa vuonna 2019.

Eri JAK-estäjien profiilit
Nämä neljä JAK-estäjää ovat monin tavoin samanlaisia, mutta niiden JAK-estoprofiilit eroavat toisistaan. Mikä on tämän kliininen merkitys ja miten selektiivisesti kukin lääkeaine estää JAK-toimintaa? Tämä selviää vasta myöhemmissä tutkimuksissa. Tämänhetkisen näytön perusteella tiedetään, että barisitinibi on JAK-I- ja JAK-II-estäjä ja tofasitinibi taas JAK-I- ja JAK-III-estäjä. Filgotinibi on JAK-I-estäjä. Myös upadasitinibi estää JAK-I-toimintaa, mutta kliinisesti oletettavasti myös JAK-II-toimintaa. Kysymys onkin, miten selektiivinen kukin lääke on ja mikä on tämän kliininen merkitys.

JAK-eston vaikutusta ei toistaiseksi osata selittää täysin. JAK-estäjien tiedetään kuitenkin estävän reseptorijärjestelmän sitä osaa, johon TNF-alfan estäjät eivät vaikuta ja johon myös keskeinen IL-6-sytokiini osallistuu. JAK-estäjien vaikutusmekanismi on TNF-alfan estäjien vaikutusmekanismia laajempi ja ne vaikuttavat tiiviimmin inflammatoristen ja anti-inflammatoristen sytokiinien voimistus- ja vaimennussäätelyyn. JAK-estäjät pystyvät siis säätelemään inflammatorisia prosesseja aivan eri tavalla kuin TNF-alfan estäjät ja muut biologiset estäjävalmisteet, joiden vaikutus kohdistuu lähinnä yhteen sytokiiniin. Valmisteiden teholle on siis hyvät biologiset perusteet.

Päätelmät
JAK-estäjien kohdalla sekä tehosta, uusista ja tulevista käyttöaiheista että turvallisuudesta on paljon suotuisaa tietoa. Vaikuttaa vahvasti siltä, että muutaman vuoden kuluttua käytössä on neljä eri JAK-estäjää. Käyttöaiheita on todennäköisesti useita. ACR-konferenssin esitelmien perusteella voidaan myös todeta, että kaksi eri JAK-estäjää on nyt todettu adalimumabia tehokkaammiksi.

Lähivuosina selviää, vaikuttaako JAK-estäjien tulo hoitojen valintaan. Näyttö viittaa tähän. On tosin otettava huomioon varicella zoster -infektion ja yleensäkin virusinfektioiden riski, jota voidaan pienentää uudella zoster-rokotteella. Muutoin JAK-estäjien turvallisuusprofiili vaikuttaa hyvältä.

Tulevina vuosina pääsemme mahdollisesti todistamaan samanlaista kehitystä kuin TNF-alfan estäjien kohdalla. Nämä valmisteet todettiin ensin tehokkaiksi nivelreuman hoidossa ja sittemmin useissa muissakin indikaatioissa. Tehon lisäksi on merkittävää, että JAK-estäjät ovat tablettimuotoisia. Tämä mahdollistaa pidemmällä aikavälillä hoidon hajautetun toteuttamisen.