Nivelpsoriaasi – sukupuolierot biologisten hoitojen tehossa

Pil Højgaard | Helmi 2019 | Reumasairaudet |

Pil Højgaard
LT
Parker Instituutti,
Frederiksbergin sairaala,
Tanska

Lene Dreyer
Professori
Reumatautien klinikka,
Aalborgin yliopistosairaala,
Aalborgin yliopisto,
Tanska

Nivelpsoriaasi on krooninen, tulehduksellinen sairaus, jonka monimuotoiseen kliiniseen kuvaan kuuluu eriasteisia niveltulehduksia, spondyliittejä ja entesiittejä sekä niveltenulkoisia oireita, etenkin iho- ja/tai kynsipsoriaasia.1

Nivelpsoriaasin on tavanomaisesti katsottu olevan yhtä yleinen sekä miehillä että naisilla, mutta tuoreessa tanskalaistutkimuksessa kuvattiin sen ilmaantuvuuden suurentuneen etenkin naisilla.2 On pohdittu, missä määrin nivelpsoriaasin kliiniset fenotyypit kuvaavat sukupuolten välisiä eroja. Useissa tutkimuksissa on kuvattu, että nivelpsoriaasin oireissa on eroja sukupuolten välillä. Psoriaasin ja aksiaalisen affision on esimerkiksi kuvattu olevan pahempaa miehillä, kun taas polyartriitin ja fyysisen toimintakyvyn huononemisen on kuvattu olevan yleisempää naisilla.3,4 

Biologiset lääkkeet eli TNF:n estäjät ovat optimoineet vaikean nivelpsoriaasin hoitomahdollisuudet kuluneiden 20 vuoden aikana. Noin puolella potilaista lääkkeiden teho ei kuitenkaan ole riittävä.5 Useissa nivelpsoriaasin ja muiden spondylartropatioiden tutkimuksissa on todettu, että miessukupuolella on yhteys hyvien hoitotulosten suurempaan todennäköisyyteen TNF:n estäjähoitoa käytettäessä.6-9 Kyseisissä tutkimuksissa on vain harvoin keskitytty selvittämään hoidon tehon sukupuolieroja ja niiden syitä. Tämä vaikeuttaa tulosten tulkintaa. 

Tavoitteet ja menetelmät
Halusimme selvittää kansallisen, rekisteripohjaisen kohorttitutkimuksen tietojen pohjalta sukupuolten välisiä eroja demografisissa ja kliinisissä tiedoissa, mm. liitännäissairauksissa, ensimmäistä TNF:n estäjälääkitystä nivelpsoriaasin hoitoon aloittavilla potilailla. Tavoitteenamme oli myös tarkastella sukupuolten välisiä eroja kliinisessä tehossa ja hoidon kestossa. 

Tiedot potilaiden elämäntavoista, reumalääkkeistä, demografisista tiedoista ja taudin kestosta TNF:n estäjähoidon alkamishetkellä sekä prospektiiviset tiedot myöhemmistä tautiaktiivisuuden kirjauksista kerättiin koko Tanskan kattavasta reumatologian alan DANBIO-laatutietokannasta. Landspatientregisteret-rekisteristä (LPR) hankittiin tiedot potilaiden liitännäissairauksista, mm. niveltenulkoisista löydöksistä, ahdistuksesta, masennuksesta ja Charlson Comorbidity Index  -mittariin (CCI) kuuluvista somaattisista sairauksista.10 

Nivelpsoriaasipotilaat otettiin tutkimukseen, jos he olivat yli 18-vuotiaita ja heitä oli seurattu DANBIO-tietokannan kautta ensimmäisen TNF:n estäjähoidon aloituksesta asti vuosina 2000–2015. Hoitoteho arvioitiin kansainvälisesti tunnustettujen EULAR- ja ACR20/50/70-vastekriteerien perusteella kolmen ja kuuden kuukauden kohdalla ja vasteprosentit laskettiin tutkimusprotokollan mukaisen ja LUNDEX-korjatun analyysin avulla.11 

Sukupuolen yhteyttä hoitovasteen saavuttamiseen (kyllä/ei) ja TNF:n estäjähoidon kestoon arvioitiin monimuuttujamallein logistisella ja Coxin regressioanalyysillä. Tiedot korjattiin etukäteen määriteltyjen lähtötasotekijöiden mukaan. Näitä olivat ikä, taudin kesto, C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuus, aristavien ja turvonneiden nivelten määrä, kivun voimakkuus, tupakointi, lihavuus, ahdistuneisuus/masennus, TNF:n estäjähoidon aloitusvuosi ja CCI-tiedot.

Tärkeimmät tulokset
• Erot lähtötilanteessa
DANBIO-tietokannasta otettiin mukaan 1 750 potilasta, joilla oli nivelpsoriaasi (935 naista). TNF:n estäjähoidon aloitushetkellä (lähtötilanne) naisten ikäkeskiarvo oli korkeampi kuin miesten (48,8 v naisilla [keskihajonta 12,6] vs. 46,9 v miehillä [11,4]), mutta taudin mediaanikesto oli lyhyempi (3 v [kvartiiliväli 1–8] vs. 4 v [1–10], p < 0,01) ja naiset tupakoivat useammin (32 % vs. 26 %, p = 0,03). Miehiin verrattuna naisilla oli vaikeammat oireet visuaalisen analogisen asteikon mediaaniarvojen perusteella mitattuna (VAS-kokonaisarvon mediaani 71 mm [kvartiiliväli 52–86] vs. 65 [48–81], kivun VAS-arvon mediaani 65 [46–78] vs. 59 [40–73]) ja väsymyksen VAS-arvon mediaani 70 [51–85] vs. 63 [40–77]). Naisilla oli myös huonompi toimintakyky HAQ-DI-mittarin mediaanipisteillä mitattuna (1,13 [kvartiiliväli 0,75–1,63] vs. 0,88 [0,38–1,38]) ja enemmän aristavia niveliä (6 [kvartiiliväli 3–13] vs. 5 [2–11]), kaikissa vertailuissa p < 0,01. Sukupuolten välillä ei todettu merkitseviä eroja CRP-pitoisuuksissa, turvonneiden nivelten määrässä, psoriaasin esiintymistiheydessä, aksiaalisessa taudissa eikä muissa nivelpsoriaasiin liittyvissä niveltenulkoisissa diagnooseissa. Naisilla oli useammin sairaalassa todettua ahdistuneisuutta/masennusta ja krooninen keuhkosairaus, mutta lihavuuden yleisyydessä ja CCI-mittarilla mitatussa liitännäissairauksien kuormassa ei ollut eroa. Metotreksaattia ja erityyppisiä TNF:n estäjiä määrättiin yhtä yleisesti molemmille sukupuolille.

• Hoitovaste
Naisten hoitovaste oli kolmen ja kuuden kuukauden kohdalla merkitsevästi huonompi kuin miesten hoitovaste. Kuuden kuukauden kohdalla 51 % naisista ja 69 % miehistä täytti hyvän/kohtalaisen EULAR-vasteen kriteerit (LUNDEX-korjatut vasteprosentit). CRP-pitoisuus ja turvonneiden nivelten määrä pienenivät ja potilaan raportoimat oireet vähenivät merkitsevästi enemmän miehillä kuin naisilla TNF:n estäjähoidon ensimmäisten kuuden kuukauden aikana. 

Logistisessa monimuuttujaregressioanalyysissä todettiin, että hyvän EULAR-vasteen, hyvän/kohtalaisen EULAR-vasteen, ACR20-vasteen ja ACR50-vasteen saavuttamistodennäköisyydet kuuden kuukauden kohdalla olivat miehillä yli kolme kertaa suuremmat kuin naisilla. Esimerkiksi hyvän EULAR-vasteen vetosuhde oli 3,82 (95 % lv 2,25; 6,46) (miehet vs. naiset). 

• TNF:n estäjähoidon kesto
Lääkehoidon mediaanikesto oli naisilla selvästi lyhyempi kuin miehillä (1,44 v [95 % lv 1,14; 1,75] vs. 3,83 v [2,99; 5,68]), ja sama ero todettiin niin etanerseptia, adalimumabia kuin infliksimabia saaneilla. Korjatuissa Coxin regressioanalyyseissä totesimme, että naisilla oli 50 % suurempi riski lopettaa TNF:n estäjähoito kuin miehillä ja erityisesti suurempi riski lopettaa hoito haittavaikutusten vuoksi (riskisuhde 1,98 [95 % lv 1,27; 3,09]).

Päätelmät
Tanskan kansallisessa DANBIO-rekisterissä vuosina 2000–2015 seurattujen 1 750 tanskalaisen nivel-
psoriaasipotilaan joukossa todettiin, että TNF:n estäjähoitojen hyöty oli naisilla selvästi pienempi kuin miehillä. Hoidon alussa naisilla oli suurempi potilaan raportoima oirekuorma, huonompi toimintakyky, huonommat tupakointitottumukset ja huonompi liitännäissairausprofiili kuin miehillä. Vaikka tiedot korjattiin näiden seikkojen ja muiden merkittävien sekoittavien tekijöiden suhteen, miehillä oli silti merkitsevästi paremmat mahdollisuudet saavuttaa hyvä hoitotulos. 

Havainto voi viitata siihen, että biologiset tekijät, kuten sukupuolihormonit, immunologia ja farmakokinetiikka, vaikuttavat asiaan.12-13 Myös muita mahdollisia syytekijöitä, kuten sukupuolten välisiä eroja taudin kokemuksessa, oireiden raportoinnissa, lääkehoitomyöntyvyydessä ja haittavaikutusprofiileissa, on tutkittava edelleen, jotta nivelpsoriaasipotilaiden hoito- ja seurantastrategiat pystytään optimoimaan. 

Tutkimus toteutettiin Videncenter for Reumatologi og Rygsygdomme -yksikössä Gentofte Hospital -sairaalassa ja Parker Instituttet -yksikössä Bispebjerg og Frederiksberg Hospital -sairaalassa.

Lähteet

1. Ritchlin CT, Colbert RA, Gladman DD. Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2017;376:957–970. 2. Egeberg A, Kristensen LE, Thyssen JP, et al. Incidence and prevalence of psoriatic arthritis in Denmark: a nationwide register linkage study. Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76:1591–1597.  3. Eder L, Thavaneswaran A, Chandran V, Gladman DD. Gender difference in disease expression, radiographic damage and disability among patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:578–582. 4. Nas K, Capkin E, Dagli AZZ, et al. Gender specific differences in patients with psoriatic arthritis. Mod Rheumatol 2017M;27:345. 5. Reddy SM, Crean S, Martin AL, Burns MD, Palmer JB. Real-world effectiveness of anti-TNF switching in psoriatic arthritis: a systematic review of the literature. Clin Rheumatol 2016;35:2955–2966. 6. Van der Horst-Bruinsma IE, Zack DJ, Szumski A, Koenig AS. Female patients with ankylosing spondylitis: analysis of the impact of gender across treatment studies. Ann Rheum Dis 2013;72:1221–1224. 7. Rusman T, Ten Wolde S, Euser SM, van der Ploeg T, van Hall O, van der Horst-Bruinsma IE. Gender differences in retention rate of tumor necrosis factor alpha inhibitor treatment in ankylosing spondylitis: a retrospective cohort study in daily practice. Int J Rheum Dis 2018;21(4):836–842. 8. Lubrano E, Perrotta FM, Manara M, et al. The sex influence on response to tumor necrosis factor-a inhibitors and remission in axial spondyloarthritis. J Rheumatol 2018;45:195–201. 9. Generali E, Scire CA, Cantarini L, Selmi C. Sex differences in the treatment of psoriatic arthritis: a systematic literature review. Isr Med Assoc J 2016;18:203–208.  10. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987;40:373–383. 11. Kristensen LE, Saxne T, Geborek P. The LUNDEX, a new index of drug efficacy in clinical practice: Results of a five-year observational study of treatment with infliximab and etanercept among rheumatoid arthritis patients in southern Sweden. Arthritis & Rheumatism 2006;54:600–606. 12. Cutolo M, Sulli A, Capellino S, et al. Anti-TNF and sex hormones. Ann N Y Acad Sci 2006;1069:391–400. 13. Zandman-Goddard G, Peeva E, Shoenfeld Y. Gender and autoimmunity. Autoimmun Rev 2007;6:366–372.