ORP4: Tarjoaako steroleja sitova proteiini uusia työkaluja leukemiaterapiaan?

Vesa Olkkonen | Joulu 2019 | Onkologia ja Hematologia |

Vesa Olkkonen
Professori, laitoksen johtaja
Lääketieteen tutkimuslaitos
Minerva

Kaikissa nisäkkäiden soluissa ilmentyy oksisteroleja sitovan proteiinin (OSBP) sukuinen proteiiniperhe, jota koodaa 12 OSBPL-geeniä.1-3 Näiden geenien tuottamat proteiinit, joita kutsutaan OSBP:n sukuisiksi (OSBP-related) proteiineiksi (ORP), toimivat soluorganellien välisissä suorissa kosketuskohdissa kuljettaen rasva-aineita organellista toiseen. Tämän kuljetustehtävän lisäksi monet tutkimukset osoittavat ORP:ien toimivan useissa solusignalointitapahtumissa ja vaikuttavan mm. solujen elinkykyyn ja jakautumiseen.4 Siinä missä proteiiniperheen ”perustajajäsen”, OSBP, ja useat muut jäsenet ilmentyvät kaikissa tai lähes kaikissa soluissamme, OSBP:n lähin sukulainen, ORP4, on läsnä vain määrätyissä kudoksissa ja solutyypeissä.  Ensimmäiset vihjeet ORP4:n merkityksestä syöpätaudeissa saatiin varhaisista tutkimuksista, joissa sen raportoitiin ylituottuvan verenkierrossa metastasoivissa kasvainsoluissa5 ja kroonista myelooista leukemiaa sairastavien henkilöiden veren valkosoluissa.6 Myöhemmin ORP4:n havaittiin olevan välttämätön syöpäkasvaimista johdettujen tai immortalisoitujen solulinjojen jakautumiselle, ja sen hiljennys ei-trans-formoiduissa epiteelisoluissa aiheutti solujen apoptoottisen kuoleman.7 Edelleen, Burgett ym.8 tunnistivat ORP4:n, yhdessä lähisukuisen OSBP kanssa, toimivan kohdemolekyylinä luonnosta eristetyille syöpäsolujen jakautumista estäville yhdisteille, joita alettiin kutsua ORPfiliineiksi.  ORP4 toimii aktiivista energiametaboliaa ylläpitävänä signalointitekijänä T-leukemiasoluissa Yllämainitut havainnot saivat professori Daoguang Yan:in (Jinan-yliopisto, Guangzhou, Kiina) ja allekirjoittaneen kiinnostumaan ORP4:n mahdollisesta toiminnasta malignien solujen elinkykyä ylläpitävänä tekijänä ja Yanin tutkimaan tätä laboratorionsa pääprojektina. Osoitimme ensin, että ORP4, joka ei lainkaan ilmenny terveissä ihmisen T-soluissa, esiintyy runsaana akuuttia T-lymfosyyttistä leukemiaa (T-ALL) sairastavien henkilöiden maligneissa T-soluissa.9 Proteiinin ilmentymisen havaittiin korreloivan solujen energiatason (ATP) kanssa ja muodostavan T-ALL-solujen solukalvolla proteiinikompleksin, johon kuuluvat signalointikomponentit CD3ɛ, Gαq/11 ja PLCβ3. CD3ɛ on osa T-solureseptorikompleksia, Gαq/11 on ns. trimeerisen GTP:tä sitovan signalointiproteiinin (G-proteiini) alayksikkö, ja PLCβ3 on fosfolipaasi C, joka pilkkoo fosfatidyyli-inositoli-bisfosfaatin (PIP2) toisioläheteiksi, diasyyliglyseroliksi ja inositoli-3-fosfaatiksi (IP3). IP3 sitoutuu vastaanottajaansa (IP3-reseptori, ITPR) solujen endoplasmakalvostossa (ER) ja vapauttaa sieltä kalsiumioneja. Osa kalsiumista siirtyy organellikontaktien kautta solun voimalaitoksiin, mitokondrioihin, ylläpitäen niiden tehokasta hapesta riippuvaa energiantuotantoa. Normaaleissa T-soluissa T-solureseptorisignalointi ei välity G-proteiinin ja PLCβ3:n kautta, kun taas ORP4 luo tulostemme mukaan maligneissa T-soluissa tehokasta mitokondrioiden ATP-synteesiä edesauttavan uuden PLCβ3:n välittämän signalointiketjun, joka pitää yllä leukemiasolujen elinkykyä.  Uudet tuloksemme...